Effekt av tadalafil på cerebrala stora artärer vid stroke (ETLAS)

Stroke orsakar ofta dödsfall och nedsatt funktion i vardagen, och sjukdomen har en stor mänsklig och ekonomisk påverkan. Cerebral småkärlsjukdom (SVD) är den bakomliggande orsaken till 25 % av alla ischemiska cerebrala stroke och den kan vidare leda till vaskulär kognitiv försämring (VCI), funktionshinder och i vissa fall vaskulär demens (VaD). Det är välkänt att cerebralt blodflöde (CBF) minskar i VCI. För att kunna förbättra blodflödet i vaskulaturen av vit och grå substans är därför önskvärt för att bromsa patologin för VCI.

Kväveoxid-cGMP-kärlvidgande vägar har visat sig vara försämrade vid endoteldysfunktion som ses i SVD. Denna studie riktar sig mot denna väletablerade verkningsmekanism genom att använda en förening som selektivt hämmar nedbrytningen av cGMP, PDE5-hämmaren tadalafil.

Den övergripande hypotesen är att kronisk PDE5-hämning med tadalafil kommer att minska svårighetsgraden och progressionen av vaskulära hjärnskador genom förstärkning av cerebralt blodflöde i de djupa hjärnområdena. Den specifika primära hypotesen för det aktuella projektet är att PDE5-hämning med en engångsdos tadalafil (Cialis®) kommer, till skillnad från placebo, tillfälligt förändra blodflödet i de stora blodkärlen i hjärnan och förändra kortikal hjärnsyresättning hos patienter med cerebral småkärlsjukdom mätt med transkraniell doppler och nära-infraröd spektroskopi (NIRS). Den sekundära hypotesen är att tadalafil kommer att förbättra den perifera endotelfunktionen mätt som förbättrad blodkärlsrespons i fingrarna efter en kort ocklusion av armens blodtillförsel mätt med EndoPAT2000. Dessutom kommer det att ske en förändring av biomarkörer för endotelfunktion i blodet efter en enstaka dos av tadalafil, och dessa förändringar överensstämmer med den uppmätta perifera och centrala blodkärlsfunktionen.

Vid reglering av cerebral artärflöde och neuronal signalering fungerar kväveoxid (NO) och cGMP som nyckelmolekyler. I djurmodeller har selektiva hämmare av cGMP-nedbrytande PDE5, sildenafil och tadalafil, rapporterats förbättra de associerade symtomen på endoteldysfunktion och återhämtning av stroke. Prekliniska studier stödjer en CBF-förstärkande verkan av PDE5-hämmare vid cerebrovaskulär sjukdom, medan humanstudier hittills har begränsats till sildenafil och inte specifikt har behandlat effekter på CBF hos personer med SVD.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) är allmänt föreskrivet för erektil dysfunktion hos män. Det är också registrerat för regelbunden daglig användning i en dos av 40 mg för pulmonell hypertoni och 5 mg för benign prostatahyperplasi. Biverkningarna av tadalafil är välkända och läkemedlet tolereras vanligtvis väl. Tadalafil valdes framför andra PDE5-hämmare (som sildenafil, Viagra®) på grund av dess styrka, plasmahalveringstid, selektivitet för PDE5 och dokumenterad hjärnpenetrering.