Effekt av tadalafil på cerebrale store arterier i hjerneslag (ETLAS)

Hjerneslag fører ofte til død og nedsatt funksjon i hverdagen, og sykdommen har store menneskelige og økonomiske konsekvenser. Cerebral småkarsykdom (SVD) er den underliggende årsaken til 25 % av alle iskemiske cerebrale slag, og den kan videre føre til vaskulær kognitiv svikt (VCI), funksjonshemming og i noen tilfeller vaskulær demens (VaD). Det er velkjent at cerebral blodstrøm (CBF) er redusert i VCI. For å kunne forbedre blodstrømmen i vaskulaturen av hvit og grå substans er det derfor ønskelig for å bremse patologien til VCI.

Nitrogenoksid-cGMP vasodilatorveiene har vist seg å være svekket ved endoteldysfunksjon som sees ved SVD. Denne studien retter seg mot denne veletablerte virkningsmekanismen ved bruk av en forbindelse som selektivt hemmer nedbrytningen av cGMP, PDE5-hemmeren tadalafil.

Den generelle hypotesen er at kronisk PDE5-hemming med tadalafil vil redusere alvorlighetsgraden og progresjonen av vaskulære hjernelesjoner via forsterkning av cerebral blodstrøm i de dype hjerneområdene. Den spesifikke primærhypotesen for det aktuelle prosjektet er at PDE5-hemming med en enkeltdose tadalafil (Cialis®) vil, i motsetning til placebo, midlertidig endre blodstrømmen i de store blodårene i hjernen og endre oksygenering av kortikal hjerne hos pasienter med cerebral småkarsykdom målt med transkraniell doppler og nær-infrarød spektroskopi (NIRS). Den sekundære hypotesen er at tadalafil vil forbedre den perifere endotelfunksjonen målt som forbedret blodkarrespons i fingrene etter en kort okklusjon av armens blodtilførsel målt med EndoPAT2000. I tillegg vil det være en endring av biomarkører for endotelfunksjon i blodet etter en enkelt dose tadalafil, og disse endringene er i samsvar med den målte perifere og sentrale blodkarfunksjonen.

Ved regulering av cerebral arteriestrøm og neuronal signalering fungerer nitrogenoksid (NO) og cGMP som nøkkelmolekyler. I dyremodeller er det rapportert at selektive hemmere av cGMP-nedbrytende PDE5, sildenafil og tadalafil forbedrer de tilknyttede symptomene på endoteldysfunksjon og slaggjenoppretting. Prekliniske studier støtter en CBF-forsterkende virkning av PDE5-hemmere ved cerebrovaskulær sykdom, mens studier på mennesker til dags dato har vært begrenset til sildenafil og har ikke spesifikt adressert effekter på CBF hos personer med SVD.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) er mye foreskrevet for erektil dysfunksjon hos menn. Det er også registrert for vanlig daglig bruk i en dose på 40 mg for pulmonal hypertensjon og 5 mg for benign prostatahyperplasi. Bivirkningene av tadalafil er velkjente og medisinen tolereres vanligvis godt. Tadalafil ble valgt fremfor andre PDE5-hemmere (som sildenafil, Viagra®) på grunn av dets styrke, plasmahalveringstid, selektivitet for PDE5 og dokumentert hjernepenetrasjon.