Влияние тадалафила на крупные артерии головного мозга при инсульте (ETLAS)

Инсульт часто вызывает смерть и снижение функций в повседневной жизни, и это заболевание имеет большое влияние на человека и экономику. Церебральная болезнь мелких сосудов (ЗМС) является основной причиной 25 % всех ишемических церебральных инсультов и может в дальнейшем приводить к сосудистым когнитивным нарушениям (ВКН), инвалидности и, в некоторых случаях, к сосудистой деменции (СД). Хорошо известно, что мозговой кровоток (CBF) снижается при VCI. Таким образом, для замедления патологии VCI желательно иметь возможность улучшить кровоток в сосудистой сети белого и серого вещества.

Было показано, что сосудорасширяющие пути оксид азота-цГМФ нарушаются при эндотелиальной дисфункции, которая наблюдается при ССЗ. Это исследование направлено на изучение этого хорошо известного механизма действия за счет использования соединения, селективно ингибирующего расщепление цГМФ, ингибитора ФДЭ5 тадалафила.

Общая гипотеза состоит в том, что хроническое ингибирование ФДЭ-5 с помощью тадалафила уменьшит тяжесть и прогрессирование сосудистых поражений головного мозга за счет усиления мозгового кровотока в глубоких отделах головного мозга. Конкретная первичная гипотеза для текущего проекта заключается в том, что ингибирование ФДЭ-5 однократной дозой тадалафила (Сиалис®) будет, в отличие от плацебо, временно изменять кровоток в крупных кровеносных сосудах головного мозга и изменять оксигенацию коры головного мозга у пациентов с заболевание мелких сосудов головного мозга, измеренное с помощью транскраниальной допплерографии и спектроскопии в ближней инфракрасной области (NIRS). Вторичная гипотеза заключается в том, что тадалафил улучшит функцию периферического эндотелия, измеренную по улучшению реакции кровеносных сосудов в пальцах после кратковременной окклюзии кровоснабжения руки, измеренной с помощью EndoPAT2000. Кроме того, будет наблюдаться изменение биомаркеров эндотелиальной функции в крови после однократного приема тадалафила, и эти изменения согласуются с измеренной функцией периферических и центральных кровеносных сосудов.

В регуляции кровотока в мозговых артериях и нейрональной сигнализации оксид азота (NO) и цГМФ действуют как ключевые молекулы. В моделях на животных сообщалось, что селективные ингибиторы цГМФ, разрушающего ФДЭ5, силденафил и тадалафил улучшают связанные симптомы эндотелиальной дисфункции и восстановление после инсульта. Доклинические исследования подтверждают усиливающее CBF действие ингибиторов ФДЭ-5 при цереброваскулярных заболеваниях, в то время как исследования на людях до настоящего времени были ограничены силденафилом и специально не изучали влияние на CBF у людей с SVD.

Тадалафил (Сиалис®; Eli Lilly) широко назначают мужчинам при эректильной дисфункции. Он также зарегистрирован для регулярного ежедневного применения в дозе 40 мг при легочной гипертензии и 5 мг при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Побочные эффекты тадалафила хорошо известны, и лекарство обычно хорошо переносится. Тадалафил был выбран среди других ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, Виагра®) из-за его активности, периода полувыведения из плазмы, селективности в отношении ФДЭ-5 и подтвержденного проникновения в мозг.