Wirkung von Tadalafil auf große zerebrale Arterien bei Schlaganfall (ETLAS)

Ein Schlaganfall führt häufig zum Tod und zu Funktionseinschränkungen im Alltag, und die Krankheit hat große menschliche und wirtschaftliche Auswirkungen. Die zerebrale Erkrankung der kleinen Gefäße (SVD) ist die zugrunde liegende Ursache von 25 % aller ischämischen zerebralen Schlaganfälle und kann ferner zu vaskulärer kognitiver Beeinträchtigung (VCI), Behinderung und in einigen Fällen zu vaskulärer Demenz (VaD) führen. Es ist allgemein bekannt, dass der zerebrale Blutfluss (CBF) bei VCI reduziert ist. In der Lage zu sein, den Blutfluss in den Gefäßen der weißen und grauen Substanz zu verbessern, ist daher wünschenswert, um die Pathologie von VCI zu verlangsamen.

Es wurde gezeigt, dass die Stickstoffmonoxid-cGMP-Vasodilatatorwege bei endothelialer Dysfunktion, die bei SVD auftritt, beeinträchtigt sind. Diese Studie zielt auf diesen gut etablierten Wirkmechanismus ab, indem eine Verbindung verwendet wird, die selektiv den Abbau von cGMP hemmt, den PDE5-Inhibitor Tadalafil.

Die allgemeine Hypothese ist, dass eine chronische PDE5-Hemmung mit Tadalafil die Schwere und das Fortschreiten von vaskulären Hirnläsionen durch eine Steigerung des zerebralen Blutflusses in den tiefen Hirnbereichen verringern wird. Die spezifische Haupthypothese für das aktuelle Projekt ist, dass die PDE5-Hemmung mit einer Einzeldosis Tadalafil (Cialis®) im Gegensatz zu Placebo den Blutfluss in den großen Blutgefäßen im Gehirn vorübergehend verändert und die kortikale Sauerstoffversorgung des Gehirns bei Patienten mit verändert zerebrale Erkrankung der kleinen Gefäße, gemessen mit transkranieller Doppler- und Nahinfrarotspektroskopie (NIRS). Die sekundäre Hypothese ist, dass Tadalafil die periphere Endothelfunktion verbessern wird, gemessen als verbesserte Reaktion der Blutgefäße in den Fingern nach einem kurzen Verschluss der Blutversorgung des Arms, gemessen mit EndoPAT2000. Darüber hinaus kommt es nach einer Tadalafil-Einzeldosis zu einer Veränderung der Biomarker der Endothelfunktion im Blut, und diese Veränderungen stimmen mit der gemessenen Funktion der peripheren und zentralen Blutgefäße überein.

Bei der Regulierung des zerebralen Arterienflusses und der neuronalen Signalübertragung fungieren Stickstoffmonoxid (NO) und cGMP als Schlüsselmoleküle. In Tiermodellen wurde berichtet, dass selektive Inhibitoren der cGMP-abbauenden PDE5, Sildenafil und Tadalafil, die damit verbundenen Symptome der endothelialen Dysfunktion und der Schlaganfall-Erholung verbessern. Präklinische Studien unterstützen eine CBF-verstärkende Wirkung von PDE5-Hemmern bei zerebrovaskulären Erkrankungen, während Studien am Menschen bisher auf Sildenafil beschränkt waren und sich nicht speziell mit den Auswirkungen auf CBF bei Menschen mit SVD befassten.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) wird häufig bei erektiler Dysfunktion bei Männern verschrieben. Es ist auch für die regelmäßige tägliche Anwendung in einer Dosis von 40 mg bei pulmonaler Hypertonie und 5 mg bei gutartiger Prostatahyperplasie zugelassen. Die Nebenwirkungen von Tadalafil sind bekannt und das Medikament wird in der Regel gut vertragen. Tadalafil wurde gegenüber anderen PDE5-Inhibitoren (wie Sildenafil, Viagra®) aufgrund seiner Wirksamkeit, Plasmahalbwertszeit, Selektivität für PDE5 und dokumentierter Penetration in das Gehirn ausgewählt.