Effetto del tadalafil sulle grandi arterie cerebrali nell'ictus (ETLAS)

L'ictus è spesso causa di morte e ridotta funzionalità nella vita di tutti i giorni, e la malattia ha un grande impatto umano ed economico. La malattia cerebrale dei piccoli vasi (SVD) è la causa alla base del 25% di tutti gli ictus cerebrali ischemici e può inoltre portare a deterioramento cognitivo vascolare (VCI), disabilità e in alcuni casi demenza vascolare (VaD). È ben noto che il flusso sanguigno cerebrale (CBF) è ridotto nelle VCI. Essere in grado di migliorare il flusso sanguigno nella vascolarizzazione della sostanza bianca e grigia è quindi auspicabile nel rallentare la patologia del VCI.

È stato dimostrato che le vie vasodilatatrici dell'ossido nitrico-cGMP sono compromesse nella disfunzione endoteliale che si osserva nella SVD.

L'ipotesi generale è che l'inibizione cronica della PDE5 con il tadalafil ridurrà la gravità e la progressione delle lesioni cerebrali vascolari attraverso l'aumento del flusso sanguigno cerebrale nelle aree cerebrali profonde. L'ipotesi primaria specifica per l'attuale progetto è che l'inibizione della PDE5 con una singola dose di tadalafil (Cialis®), a differenza del placebo, cambierà temporaneamente il flusso sanguigno nei grandi vasi sanguigni nel cervello e cambierà l'ossigenazione cerebrale corticale nei pazienti con malattia dei piccoli vasi cerebrali misurata con Doppler transcranico e spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS). L'ipotesi secondaria è che il tadalafil migliorerà la funzione endoteliale periferica misurata come una migliore risposta dei vasi sanguigni nelle dita dopo una breve occlusione dell'afflusso di sangue del braccio misurata con EndoPAT2000. Inoltre ci sarà un cambiamento dei biomarcatori della funzione endoteliale nel sangue dopo una singola dose di tadalafil, e questi cambiamenti sono coerenti con la funzione misurata dei vasi sanguigni periferici e centrali.

Nella regolazione del flusso dell'arteria cerebrale e nella segnalazione neuronale, l'ossido nitrico (NO) e il cGMP agiscono come molecole chiave. In modelli animali, è stato riportato che inibitori selettivi della PDE5 degradante cGMP, sildenafil e tadalafil, migliorano i sintomi associati di disfunzione endoteliale e recupero dell'ictus. Gli studi preclinici supportano un'azione di potenziamento del CBF degli inibitori della PDE5 nelle malattie cerebrovascolari, mentre gli studi sull'uomo fino ad oggi sono stati limitati al sildenafil e non hanno specificamente affrontato gli effetti sul CBF nelle persone con SVD.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) è ampiamente prescritto per la disfunzione erettile negli uomini. È anche registrato per l'uso quotidiano regolare alla dose di 40 mg per l'ipertensione polmonare e 5 mg per l'iperplasia prostatica benigna. Gli effetti collaterali del tadalafil sono ben noti e il medicinale è generalmente ben tollerato. Il tadalafil è stato scelto rispetto ad altri inibitori della PDE5 (come il sildenafil, il Viagra®) per la sua potenza, l'emivita plasmatica, la selettività per la PDE5 e la penetrazione cerebrale documentata.