Efeito do Tadalafil nas Grandes Artérias Cerebrais no AVC (ETLAS)

O AVC freqüentemente causa morte e diminuição da função na vida cotidiana, e a doença tem um grande impacto humano e econômico. A doença cerebral de pequenos vasos (SVD) é a causa subjacente de 25% de todos os acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e pode levar ainda ao comprometimento cognitivo vascular (VCI), incapacidade e, em alguns casos, demência vascular (VaD). É bem conhecido que o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) é reduzido em VCI. Ser capaz de melhorar o fluxo sanguíneo na vasculatura da substância branca e cinzenta é, portanto, desejável para retardar a patologia do VCI.

Foi demonstrado que as vias vasodilatadoras do óxido nítrico-cGMP estão prejudicadas na disfunção endotelial observada na SVD.

A hipótese geral é que a inibição crônica da PDE5 com tadalafil diminuirá a gravidade e a progressão das lesões cerebrais vasculares por meio do aumento do fluxo sanguíneo cerebral nas áreas profundas do cérebro. A hipótese primária específica para o projeto atual é que a inibição da PDE5 com uma dose única de tadalafil (Cialis®) irá, em contraste com o placebo, alterar temporariamente o fluxo sanguíneo nos grandes vasos sanguíneos do cérebro e alterar a oxigenação cerebral cortical em pacientes com doença cerebral de pequenos vasos medida com Doppler transcraniano e espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS). A hipótese secundária é que o tadalafil melhorará a função endotelial periférica medida como resposta melhorada dos vasos sanguíneos nos dedos após uma breve oclusão do suprimento sanguíneo do braço medido com EndoPAT2000. Além disso, haverá uma alteração dos biomarcadores da função endotelial no sangue após uma dose única de tadalafil, e essas alterações são consistentes com a medição da função dos vasos sanguíneos periféricos e centrais.

Na regulação do fluxo da artéria cerebral e na sinalização neuronal, o óxido nítrico (NO) e o cGMP atuam como moléculas-chave. Em modelos animais, foi relatado que inibidores seletivos da PDE5 degradadora de cGMP, sildenafil e tadalafil, melhoram os sintomas associados de disfunção endotelial e recuperação de AVC. Estudos pré-clínicos apóiam uma ação de aumento do CBF dos inibidores da PDE5 na doença cerebrovascular, enquanto os estudos em humanos até o momento se limitaram ao sildenafil e não abordaram especificamente os efeitos no CBF em pessoas com SVD.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) é amplamente prescrito para disfunção erétil em homens. Também está registrado para uso diário regular na dose de 40 mg para hipertensão pulmonar e 5 mg para hiperplasia prostática benigna. Os efeitos colaterais do tadalafil são bem conhecidos e o medicamento geralmente é bem tolerado. Tadalafil foi escolhido em detrimento de outros inibidores de PDE5 (como sildenafil, Viagra®) devido à sua potência, meia-vida plasmática, seletividade para PDE5 e penetração cerebral documentada.