Účinek tadalafilu na velké mozkové tepny při mrtvici (ETLAS)

Cévní mozková příhoda často způsobuje smrt a sníženou funkci v každodenním životě a onemocnění má velký lidský a ekonomický dopad. Cerebrální onemocnění malých cév (SVD) je základní příčinou 25 % všech ischemických mozkových příhod a může dále vést k vaskulárnímu kognitivnímu poškození (VCI), invaliditě a v některých případech vaskulární demenci (VaD). Je dobře známo, že cerebrální průtok krve (CBF) je u VCI snížen. Schopnost zlepšit průtok krve ve vaskulatuře bílé a šedé hmoty je proto žádoucí pro zpomalení patologie VCI.

Bylo prokázáno, že vazodilatační cesty oxid dusnatý-cGMP jsou narušeny u endoteliální dysfunkce, která je pozorována u SVD. Tato studie se zaměřuje na tento dobře zavedený mechanismus účinku použitím sloučeniny selektivně inhibující rozklad cGMP, inhibitoru PDE5 tadalafilu.

Celková hypotéza je, že chronická inhibice PDE5 tadalafilem sníží závažnost a progresi vaskulárních mozkových lézí prostřednictvím augmentace cerebrálního průtoku krve v hlubokých oblastech mozku. Specifickou primární hypotézou pro současný projekt je, že inhibice PDE5 jednou dávkou tadalafilu (Cialis®) na rozdíl od placeba dočasně změní průtok krve ve velkých cévách v mozku a změní okysličení kortikálního mozku u pacientů s cerebrální onemocnění malých cév měřené pomocí transkraniální dopplerovské a blízké infračervené spektroskopie (NIRS). Sekundární hypotézou je, že tadalafil zlepší periferní endoteliální funkci měřenou jako zlepšená odpověď krevních cév v prstech po krátké okluzi prokrvení paže měřené pomocí EndoPAT2000. Kromě toho dojde ke změně biomarkerů endoteliální funkce v krvi po jedné dávce tadalafilu a tyto změny jsou v souladu s naměřenou funkcí periferních a centrálních cév.

V regulaci průtoku mozkovými tepnami a neuronální signalizaci působí oxid dusnatý (NO) a cGMP jako klíčové molekuly. Na zvířecích modelech bylo popsáno, že selektivní inhibitory cGMP degradující PDE5, sildenafil a tadalafil, zlepšují související symptomy endoteliální dysfunkce a zotavení po mrtvici. Předklinické studie podporují účinek inhibitorů PDE5 na zvýšení CBF u cerebrovaskulárních onemocnění, zatímco dosavadní studie na lidech byly omezeny na sildenafil a konkrétně se nezabývaly účinky na CBF u lidí s SVD.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) je široce předepisován pro erektilní dysfunkci u mužů. Registrován je i k pravidelnému dennímu užívání v dávce 40 mg u plicní hypertenze a 5 mg u benigní hyperplazie prostaty. Nežádoucí účinky tadalafilu jsou dobře známé a lék je obvykle dobře snášen. Tadalafil byl vybrán před jinými inhibitory PDE5 (jako je sildenafil, Viagra®) kvůli jeho účinnosti, plazmatickému poločasu, selektivitě pro PDE5 a zdokumentované penetraci do mozku.