Virkning af tadalafil på cerebrale store arterier i slagtilfælde (ETLAS)

Apopleksi forårsager hyppigt død og nedsat funktion i hverdagen, og sygdommen har stor menneskelig og økonomisk betydning. Cerebral småkarsygdom (SVD) er den underliggende årsag til 25 % af alle iskæmiske cerebrale slagtilfælde, og det kan yderligere føre til vaskulær kognitiv svækkelse (VCI), handicap og i nogle tilfælde vaskulær demens (VaD). Det er velkendt, at cerebral blodgennemstrømning (CBF) er nedsat i VCI. At være i stand til at forbedre blodgennemstrømningen i vaskulaturen af ​​hvidt og gråt stof er derfor ønskeligt for at bremse patologien af ​​VCI.

Nitrogenoxid-cGMP vasodilatorvejene har vist sig at være svækket i endoteldysfunktion, som ses ved SVD. Denne undersøgelse retter sig mod denne veletablerede virkningsmekanisme ved brug af en forbindelse, der selektivt hæmmer nedbrydningen af ​​cGMP, PDE5-hæmmeren tadalafil.

Den overordnede hypotese er, at kronisk PDE5-hæmning med tadalafil vil mindske sværhedsgraden og progressionen af ​​vaskulære hjernelæsioner via forøgelse af cerebral blodgennemstrømning i de dybe hjerneområder. Den konkrete primære hypotese for det aktuelle projekt er, at PDE5-hæmning med en enkelt dosis tadalafil (Cialis®) i modsætning til placebo midlertidigt vil ændre blodgennemstrømningen i de store blodkar i hjernen og ændre kortikal hjerneiltning hos patienter med cerebral småkarsygdom målt med transkraniel doppler og nær-infrarød spektroskopi (NIRS). Den sekundære hypotese er, at tadalafil vil forbedre den perifere endotelfunktion målt som forbedret blodkarreaktion i fingrene efter en kort okklusion af armens blodforsyning målt med EndoPAT2000. Derudover vil der være en ændring af biomarkører for endotelfunktion i blodet efter en enkelt dosis tadalafil, og disse ændringer er i overensstemmelse med den målte perifere og centrale blodkarfunktion.

Ved regulering af cerebral arterieflow og neuronal signalering fungerer nitrogenoxid (NO) og cGMP som nøglemolekyler. I dyremodeller er selektive hæmmere af det cGMP-nedbrydende PDE5, sildenafil og tadalafil blevet rapporteret at forbedre de associerede symptomer på endotel dysfunktion og slagtilfælde. Prækliniske undersøgelser understøtter en CBF-forstærkende virkning af PDE5-hæmmere ved cerebrovaskulær sygdom, mens humane undersøgelser til dato har været begrænset til sildenafil og ikke specifikt har omhandlet virkninger på CBF hos personer med SVD.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) er almindeligt ordineret til erektil dysfunktion hos mænd. Det er også registreret til regelmæssig daglig brug i en dosis på 40 mg til pulmonal hypertension og 5 mg til benign prostatahyperplasi. Bivirkningerne af tadalafil er velkendte, og medicinen tolereres normalt godt. Tadalafil blev valgt frem for andre PDE5-hæmmere (såsom sildenafil, Viagra®) på grund af dets styrke, plasmahalveringstid, selektivitet for PDE5 og dokumenteret hjernepenetration.