Wpływ tadalafilu na duże tętnice mózgowe w udarze (ETLAS)

Udar często powoduje śmierć i pogorszenie funkcji w życiu codziennym, a choroba ma ogromny wpływ na ludzi i ekonomię. Choroba małych naczyń mózgowych (SVD) jest podstawową przyczyną 25% wszystkich niedokrwiennych udarów mózgu i może dalej prowadzić do naczyniowych zaburzeń funkcji poznawczych (VCI), niepełnosprawności, aw niektórych przypadkach do otępienia naczyniowego (VaD). Powszechnie wiadomo, że mózgowy przepływ krwi (CBF) jest zmniejszony w VCI. Możliwość poprawy przepływu krwi w układzie naczyniowym istoty białej i szarej jest zatem pożądana w spowalnianiu patologii VCI.

Wykazano, że szlaki rozszerzające naczynia krwionośne tlenek azotu-cGMP są upośledzone w dysfunkcji śródbłonka, którą obserwuje się w SVD. Niniejsze badanie skupia się na tym dobrze ugruntowanym mechanizmie działania poprzez zastosowanie związku selektywnie hamującego rozkład cGMP, inhibitora PDE5, tadalafilu.

Ogólna hipoteza jest taka, że ​​chroniczne hamowanie PDE5 za pomocą tadalafilu zmniejsza nasilenie i postęp zmian naczyniowych w mózgu poprzez zwiększenie mózgowego przepływu krwi w głębokich obszarach mózgu. Specyficzna podstawowa hipoteza dla obecnego projektu jest taka, że ​​hamowanie PDE5 pojedynczą dawką tadalafilu (Cialis®) spowoduje, w przeciwieństwie do placebo, czasową zmianę przepływu krwi w dużych naczyniach krwionośnych w mózgu i zmianę utlenowania kory mózgowej u pacjentów z choroba małych naczyń mózgowych mierzona za pomocą przezczaszkowego dopplera i spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS). Drugorzędną hipotezą jest to, że tadalafil poprawi funkcję śródbłonka obwodowego mierzoną jako poprawa odpowiedzi naczyń krwionośnych w palcach po krótkim zamknięciu ukrwienia ramienia, mierzonego za pomocą EndoPAT2000. Ponadto po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu nastąpi zmiana biomarkerów funkcji śródbłonka we krwi, a zmiany te są zgodne ze zmierzoną funkcją naczyń obwodowych i ośrodkowych.

W regulacji przepływu w tętnicy mózgowej i sygnalizacji neuronalnej tlenek azotu (NO) i cGMP działają jako kluczowe cząsteczki. W modelach zwierzęcych stwierdzono, że selektywne inhibitory PDE5 degradujące cGMP, sildenafil i tadalafil, zmniejszają związane z tym objawy dysfunkcji śródbłonka i powrót do zdrowia po udarze. Badania przedkliniczne potwierdzają wzmacniające CBF działanie inhibitorów PDE5 w chorobie naczyniowo-mózgowej, podczas gdy dotychczasowe badania na ludziach ograniczały się do syldenafilu i nie dotyczyły konkretnie wpływu na CBF u osób z SVD.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) jest powszechnie przepisywany na zaburzenia erekcji u mężczyzn. Jest również zarejestrowany do regularnego codziennego stosowania w dawce 40 mg przy nadciśnieniu płucnym i 5 mg przy łagodnym rozroście gruczołu krokowego. Działania niepożądane tadalafilu są dobrze znane, a lek jest zazwyczaj dobrze tolerowany. Tadalafil został wybrany spośród innych inhibitorów PDE5 (takich jak sildenafil, Viagra®) ze względu na jego siłę działania, okres półtrwania w osoczu, selektywność wobec PDE5 i udokumentowaną penetrację mózgu.