Effect van Tadalafil op cerebrale grote slagaders bij een beroerte (ETLAS)

Beroerte veroorzaakt vaak de dood en verminderde functie in het dagelijks leven, en de ziekte heeft een grote menselijke en economische impact. Cerebrale kleine vatenziekte (SVD) is de onderliggende oorzaak van 25% van alle ischemische herseninfarcten en kan verder leiden tot vasculaire cognitieve stoornissen (VCI), invaliditeit en in sommige gevallen vasculaire dementie (VaD). Het is bekend dat de cerebrale bloedstroom (CBF) wordt verminderd bij VCI. Om de doorbloeding in het vaatstelsel van witte en grijze stof te kunnen verbeteren, is het daarom wenselijk om de pathologie van VCI te vertragen.

Er is aangetoond dat de stikstofmonoxide-cGMP-vasodilatatorroutes verstoord zijn bij endotheliale disfunctie die wordt gezien bij SVD. Deze studie richt zich op dit gevestigde werkingsmechanisme door een verbinding te gebruiken die selectief de afbraak van cGMP remt, de PDE5-remmer tadalafil.

De algemene hypothese is dat chronische PDE5-remming met tadalafil de ernst en progressie van vasculaire hersenlaesies zal verminderen door vergroting van de cerebrale bloedstroom in de diepe hersengebieden. De specifieke primaire hypothese voor het huidige project is dat PDE5-remming met een enkele dosis tadalafil (Cialis®), in tegenstelling tot placebo, tijdelijk de bloedstroom in de grote bloedvaten in de hersenen zal veranderen en de corticale hersenoxygenatie zal veranderen bij patiënten met cerebrale kleine vatziekte gemeten met Transcraniële Doppler en nabij-infraroodspectroscopie (NIRS). De secundaire hypothese is dat tadalafil de perifere endotheliale functie zal verbeteren, gemeten als verbeterde bloedvatrespons in de vingers na een korte occlusie van de armbloedtoevoer gemeten met EndoPAT2000. Bovendien zal er een verandering zijn in de biomarkers van de endotheelfunctie in het bloed na een enkele dosis tadalafil, en deze veranderingen komen overeen met de gemeten perifere en centrale bloedvatfunctie.

Bij de regulering van de hersenslagaderstroom en neuronale signalering fungeren stikstofmonoxide (NO) en cGMP als sleutelmoleculen. In diermodellen is gemeld dat selectieve remmers van het cGMP-afbrekende PDE5, sildenafil en tadalafil, de geassocieerde symptomen van endotheeldisfunctie en herstel van een beroerte verbeteren. Preklinische onderzoeken ondersteunen een CBF-versterkende werking van PDE5-remmers bij cerebrovasculaire aandoeningen, terwijl studies bij mensen tot nu toe beperkt zijn gebleven tot sildenafil en niet specifiek zijn gericht op effecten op CBF bij mensen met SVD.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) wordt veel voorgeschreven voor erectiestoornissen bij mannen. Het is ook geregistreerd voor regelmatig dagelijks gebruik in een dosis van 40 mg voor pulmonale hypertensie en 5 mg voor goedaardige prostaathyperplasie. De bijwerkingen van tadalafil zijn bekend en het geneesmiddel wordt meestal goed verdragen. Tadalafil werd verkozen boven andere PDE5-remmers (zoals sildenafil, Viagra®) vanwege zijn potentie, plasmahalfwaardetijd, selectiviteit voor PDE5 en gedocumenteerde hersenpenetratie.