Étude de preuve de concept pour évaluer l'activité et l'innocuité du SMT C1100 (Ezutromid) chez les garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)

Critère d'intégration:

• Être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit conformément aux exigences locales.
• Soyez masculin.
• Avoir des signes phénotypiques de dystrophinopathie basés sur l'apparition de symptômes ou de signes cliniques caractéristiques (par exemple, faiblesse musculaire proximale, démarche dandinante et manœuvre de Gowers), un taux élevé de créatinine kinase sérique et une difficulté continue à marcher.
• Avoir une confirmation préalable du diagnostic de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) par :

Documentation de la présence d'une mutation dans le gène de la dystrophine telle que déterminée par séquençage génétique d'un laboratoire certifié par le College of American Pathologists, le Clinical Laboratory Improvement Act/Amendment ou une organisation équivalente ou documentation de l'absence de dystrophine dans le muscle (via biopsie).

• Pouvoir subir un examen IRM.
• Les participants doivent avoir utilisé des corticostéroïdes systémiques stables (prednisone, prednisolone ou déflazacort) pendant au moins 6 mois immédiatement avant le début de la phase de traitement, sans modification significative de la posologie ou du schéma posologique (non lié à la modification du poids corporel) et un délai raisonnable s'attendre à ce que la posologie et le schéma posologique ne changent pas de manière significative pendant la durée de l'étude.
• Valeurs de laboratoire de dépistage confirmées dans les plages du laboratoire central (hématologie, paramètres d'électrolytes rénaux et sériques et paramètres de chimie sérique) ou considérées comme non cliniquement significatives de l'avis de l'investigateur. Les variations de paramètres spécifiques attendues dans une population DMD classée par l'investigateur comme non cliniquement significative n'excluront pas le participant.
• Être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux procédures d'étude, aux tests de laboratoire et aux restrictions d'étude.

Critères d'inclusion spécifiques aux cohortes 1 et 2 :

• Être âgé de ≥ 5 ans à < 10 ans (du 5e anniversaire au 10e anniversaire).
• Être disposé et capable de se conformer à 2 procédures de biopsie musculaire.
• Avoir la capacité de marcher au moins 300 mètres sans aide pendant la distance de marche de 6 minutes de dépistage (6MWD) et être en dessous du seuil spécifié par le protocole pour 80% de 6MWD prévu.
• Avoir des résultats de 2 6MWD par ligne de base déterminés comme valides. Les résultats du deuxième 6MWD (ligne de base) doivent être à moins de 20 % du premier 6MWD (dépistage).
• Avoir des mesures d'échocardiogramme cardiaque (ECHO) montrant une fraction d'éjection de ≥ 55 % et un raccourcissement fractionnaire de ≥ 28 %.

Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte 3 :

• Avoir participé à une étude SMT C1100 antérieure.

Critère d'exclusion:

• Avoir des résultats d'examen physique qui, de l'avis de l'enquêteur, devraient être exclusifs, par exemple, une blessure au membre inférieur pouvant affecter les performances du 6MWD.
• Avoir tout changement (initiation, changement de type de médicament, modification de dose, modification du calendrier, interruption, arrêt ou réinitiation) dans la prophylaxie/le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude.
• Avoir des symptômes cliniques non contrôlés et des signes d'ICC (American College of Cardiology/American Heart Association Stade C ou Stade D).
• Avoir une glutamate déshydrogénase (GLDH) anormale au départ (> 1,5 x limite supérieure de la normale [LSN]).
• Avoir des temps de coagulation anormaux au départ (> 1,5 x LSN).
• Avoir un électrocardiogramme (ECG) anormal.
• Utilisez des suppléments à base de plantes et ne souhaitez pas les arrêter pendant la durée de l'étude.
• Avoir été exposé à un autre médicament expérimental ou agent interventionnel DMD dans les 3 mois précédant le début de la phase de traitement. Une exposition antérieure au SMT C1100 ou la participation à un programme d'accès au déflazacort approuvé au cours de cette période n'exclurait pas le participant (à condition qu'il ait suivi un traitement stable pendant 6 mois).
• Avoir des antécédents d'intervention chirurgicale majeure dans les 12 semaines précédant le début de la phase de traitement (semaine 1).
• Entreprendre un traitement immunosuppresseur continu (autre que les corticostéroïdes).
• Nécessite une assistance respiratoire diurne.
• Avoir une condition médicale antérieure ou continue, des antécédents médicaux, des résultats d'ECG ou une anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la sécurité du participant, rend peu probable que le traitement ou le suivi soit terminé, ou pourrait nuire à l'évaluation des résultats de l'étude.
• Être intolérant aux produits laitiers ou au lactose ou avoir toute autre restriction alimentaire qui pourrait interférer avec le déroulement de l'étude.
• Être un fumeur, utiliser d'autres produits du tabac ou de la nicotine ou être exposé au tabagisme passif quotidien (y compris parent/tuteur légal, frères et sœurs) afin de minimiser les facteurs environnementaux à l'origine de l'induction du CYP1A.
• Utiliser un médicament DMD approuvé ou prévoir d'en utiliser un pendant la durée de l'étude. Les participants qui participent aux études FOR-DMD et ACCESS DMD seront autorisés à participer.
• Utiliser un inducteur du CYP1A1 ou du CYP1A2.
• Utiliser un substrat de CYP2B6.
• Tous les produits sur ordonnance, en vente libre et à base de plantes qui sont des substrats sensibles au CYP2B6 connus seront exclus 14 jours avant la conduite de l'étude (à partir du dépistage) jusqu'à 14 jours après la fin de la conduite de l'étude. Veuillez noter qu'il ne s'agit pas d'une liste exhaustive des substrats du CYP2B6 et qu'une discussion avec le moniteur médical peut être justifiée.
• Utilisez des médicaments qui ont une activité sérotoninergique, norépinéphrinergique ou dopaminergique, ou des traitements utilisés dans le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité.
• Utilisation de substrats de BRCP.

Critères d'exclusion spécifiques aux cohortes 1 et 2 :

• Utilisez des bêta-bloquants (cependant, si au cours de l'étude, ils sont cliniquement indiqués, ils peuvent être initiés).

Critères d'exclusion spécifiques aux cohortes 1 et 3 :

• Avoir une hypersensibilité connue à l'un des ingrédients ou excipients du médicament expérimental : Poloxamère 188, Méthylparabène, Propylparabène, Hydroxypropylméthylcellulose, Glycérol, Sorbitol non cristallisant [70 %], Gomme xanthane, Arôme crème de fraise [PHS-132963].

Critères d'exclusion spécifiques à la cohorte 2 :

• Avoir une hypersensibilité connue à l'un des composants ou excipients du médicament expérimental : succinate d'acétate d'hypromellose.