Proof of Concept-studie om de activiteit en veiligheid van SMT C1100 (Ezutromid) te beoordelen bij jongens met Duchenne spierdystrofie (DMD)

Inclusiecriteria:

• In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming / instemming te geven volgens lokale vereisten.
• Wees mannelijk.
• Fenotypisch bewijs hebben van dystrofinopathie op basis van het begin van kenmerkende klinische symptomen of tekenen (bijv. proximale spierzwakte, waggelende gang en de manoeuvre van Gowers), een verhoogd serumcreatininekinasegehalte en aanhoudende moeite met lopen.
• Zorg voor voorafgaande bevestiging van de diagnose Duchenne spierdystrofie (DMD) via:

Documentatie van de aanwezigheid van een mutatie in het dystrofine-gen zoals bepaald door gensequencing van een laboratorium dat is gecertificeerd door het College of American Pathologists, de Clinical Laboratory Improvement Act/Amendment of een gelijkwaardige organisatie of documentatie van de afwezigheid van dystrofine in de spier (via biopsie).

• MRI-onderzoek kunnen ondergaan.
• Deelnemers moeten stabiele systemische corticosteroïden (prednison, prednisolon of deflazacort) hebben gebruikt gedurende minimaal 6 maanden direct voorafgaand aan de start van de behandelfase, zonder significante verandering in dosering of doseringsregime (niet gerelateerd aan verandering van lichaamsgewicht) en een redelijke verwachting dat de dosering en het doseringsregime niet significant zullen veranderen tijdens de duur van het onderzoek.
• Bevestigde screeninglaboratoriumwaarden binnen het centrale laboratoriumbereik (hematologie, nier- en serumelektrolytparameters en serumchemieparameters) of naar de mening van de onderzoeker als niet klinisch significant beschouwd. Variaties in specifieke parameters die worden verwacht in een DMD-populatie die door de onderzoeker is geclassificeerd als niet klinisch significant, zullen de deelnemer niet uitsluiten.
• Bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, medicijntoedieningsplan, studieprocedures, laboratoriumtests en studiebeperkingen na te leven.

Cohort 1 en 2 Specifieke opnamecriteria:

• Leeftijd ≥5 jaar tot <10 jaar (van 5e verjaardag tot 10e verjaardag).
• Bereid en in staat zijn om 2 spierbiopsieprocedures uit te voeren.
• In staat zijn om ten minste 300 meter zonder hulp te lopen tijdens de screening 6 minuten loopafstand (6MWD) en onder de in het protocol gespecificeerde drempel voor 80% voorspelde 6MWD te blijven.
• Laat resultaten van 2 6MWD door Baseline als geldig bepalen. De resultaten van de tweede 6MWD (baseline) moeten binnen 20% van de eerste 6MWD (screening) liggen.
• Heb cardiale echocardiogram (ECHO) metingen die een ejectiefractie van ≥55% en een fractionele verkorting van ≥28% laten zien.

Cohort 3 specifieke opnamecriteria:

• Heeft deelgenomen aan een eerder SMT C1100-onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Bevindingen van lichamelijk onderzoek hebben die naar de mening van de onderzoeker uitsluitend moeten zijn, bijvoorbeeld letsel aan de onderste ledematen dat de prestaties van 6MWD kan beïnvloeden.
• Elke verandering (start, verandering in type geneesmiddel, dosisaanpassing, schemawijziging, onderbreking, stopzetting of herstart) in profylaxe/behandeling voor congestief hartfalen (CHF) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Ongecontroleerde klinische symptomen en tekenen van CHF (American College of Cardiology/American Heart Association Stage C of Stage D) hebben.
• Abnormale glutamaatdehydrogenase (GLDH) hebben bij baseline (>1,5 x bovengrens van normaal [ULN]).
• Abnormale stollingstijden hebben bij baseline (>1,5 x ULN).
• Heb een abnormaal elektrocardiogram (ECG).
• Gebruik kruidensupplementen en wees niet bereid om deze tijdens de duur van het onderzoek te stoppen.
• Zijn blootgesteld aan een ander onderzoeksgeneesmiddel of DMD-interventiemiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandelingsfase. Eerdere blootstelling aan SMT C1100 of deelname aan een goedgekeurd deflazacort-toegangsprogramma binnen deze periode zou de deelnemer niet uitsluiten (op voorwaarde dat deze gedurende 6 maanden stabiel is behandeld).
• Een voorgeschiedenis hebben van een grote chirurgische ingreep binnen 12 weken voorafgaand aan de start van de behandelingsfase (week 1).
• Onderga doorlopende immunosuppressieve therapie (anders dan corticosteroïden).
• Beademingshulp overdag nodig.
• Een eerdere of voortdurende medische aandoening, medische geschiedenis, ECG-bevindingen of laboratoriumafwijkingen hebben die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer nadelig kunnen beïnvloeden, het onwaarschijnlijk maken dat de behandeling of follow-up zal worden voltooid, of de beoordeling van studieresultaten kan schaden.
• Zuivel- of lactose-intolerant zijn of andere dieetbeperkingen hebben die de uitvoering van het onderzoek kunnen verstoren.
• Roker zijn, andere tabaks- of nicotineproducten gebruiken of dagelijks passief roken (inclusief ouder/wettelijke voogd, broers en zussen) om omgevingsfactoren die CYP1A-inductie veroorzaken tot een minimum te beperken.
• Gebruik een goedgekeurd DMD-medicijn of verwacht er een te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek. Deelnemers die deelnemen aan de FOR-DMD- en ACCESS DMD-onderzoeken mogen deelnemen.
• Gebruik een inductor van CYP1A1 of CYP1A2.
• Gebruik een substraat van CYP2B6.
• Alle receptplichtige, vrij verkrijgbare en kruidenproducten waarvan bekend is dat ze CYP2B6-gevoelige substraten zijn, worden uitgesloten van 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek (beginnend bij de screening) tot 14 dagen na voltooiing van het onderzoek. Let op: dit is geen uitputtende lijst van CYP2B6-substraten en een discussie met de Medical Monitor kan gerechtvaardigd zijn.
• Geneesmiddelen gebruiken die serotonerge, noradrenaline- of dopaminerge activiteit hebben, of behandelingen die worden gebruikt bij aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit.
• Gebruik van substraten van BRCP.

Cohort 1 en 2 Specifieke uitsluitingscriteria:

• Gebruik bètablokkers (als ze echter in de loop van het onderzoek klinisch geïndiceerd zijn, kunnen ze worden gestart).

Cohort 1 en 3 Specifieke uitsluitingscriteria:

• Een bekende overgevoeligheid hebben voor een van de bestanddelen of hulpstoffen van het geneesmiddel voor onderzoek: Poloxamer 188, Methylparaben, Propylparaben, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerol, Niet-kristalliserende sorbitol [70%], Xanthaangom, Aardbeienroomsmaak [PHS-132963].

Cohort 2 specifieke uitsluitingscriteria:

• U heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen of hulpstoffen van het geneesmiddel voor onderzoek: hypromellose-acetaatsuccinaat.