Proof of Concept-undersøgelse for at vurdere aktivitet og sikkerhed af SMT C1100 (Ezutromid) hos drenge med Duchenne muskeldystrofi (DMD)

Inklusionskriterier:

• Kunne give skriftligt informeret samtykke/samtykke i henhold til lokale krav.
• Vær mand.
• Har fænotypiske tegn på dystrofinopati baseret på indtræden af ​​karakteristiske kliniske symptomer eller tegn (f.eks. proksimal muskelsvaghed, waglende gang og Gowers' manøvre), et forhøjet serumkreatininkinaseniveau og vedvarende gangbesvær.
• Få en forudgående bekræftelse af diagnosen duchenne muskeldystrofi (DMD) gennem:

Dokumentation for tilstedeværelsen af ​​en mutation i dystrofingenet som bestemt ved gensekventering fra et laboratorium certificeret af College of American Pathologists, Clinical Laboratory Improvement Act/Amendment eller en tilsvarende organisation eller dokumentation for fravær af dystrofin i musklen (via biopsi).

• Kunne gennemgå MR-undersøgelse.
• Deltagerne skal have brugt stabile systemiske kortikosteroider (prednison, prednisolon eller deflazacort) i mindst 6 måneder umiddelbart før påbegyndelse af behandlingsfasen uden væsentlig ændring i dosis eller doseringsregime (ikke relateret til ændring i kropsvægt) og en rimelig forventning om, at dosering og doseringsregime ikke vil ændre sig væsentligt i undersøgelsens varighed.
• Bekræftede screeninglaboratorieværdier inden for de centrale laboratorieområder (hæmatologi, nyre- og serumelektrolytparametre og serumkemiparametre) eller anses for ikke at være klinisk signifikante efter investigators mening. Variationer i specifikke parametre, der forventes i en DMD-population klassificeret af investigator som ikke klinisk signifikant, vil ikke udelukke deltageren.
• Være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, plan for lægemiddeladministration, undersøgelsesprocedurer, laboratorietests og undersøgelsesrestriktioner.

Specifikke inklusionskriterier for kohorte 1 og 2:

• Være i alderen ≥5 år til <10 år (fra 5 års fødselsdag til 10 års fødselsdag).
• Være villig og i stand til at overholde 2 muskelbiopsiprocedurer.
• Har evnen til at gå mindst 300 meter uden hjælp under screeningens 6 minutters gangdistance (6MWD) og være under den protokolspecificerede tærskel for 80 % forudsagt 6MWD.
• Få resultater på 2 6MWD ved baseline fastslået som gyldige. Resultaterne af den anden 6MWD (baseline) skal være inden for 20 % af den første 6MWD (screening).
• Få hjerteekkokardiogram (ECHO) målinger, der viser en ejektionsfraktion på ≥55% og fraktioneret forkortelse på ≥28%.

Kohorte 3 specifikke inklusionskriterier:

• Har deltaget i en tidligere SMT C1100 undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

• Få fysiske undersøgelsesresultater, som efter efterforskerens mening bør være udelukkende, f.eks. skader i underekstremiteterne, der kan påvirke 6MWD ydeevne.
• Har nogen ændring (påbegyndelse, ændring i lægemiddeltype, dosisændring, ændring af tidsplanen, afbrydelse, seponering eller genstart) i profylakse/behandling for kongestiv hjertesvigt (CHF) inden for 3 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Har ukontrollerede kliniske symptomer og tegn på CHF (American College of Cardiology/American Heart Association Stage C eller Stage D).
• Har unormal glutamatdehydrogenase (GLDH) ved baseline (>1,5 x øvre grænse for normal [ULN]).
• Har unormale koagulationstider ved baseline (>1,5 x ULN).
• Få et unormalt elektrokardiogram (EKG).
• Brug urtetilskud og vær uvillig til at stoppe disse i hele undersøgelsens varighed.
• Har været udsat for et andet forsøgslægemiddel eller DMD-interventionsmiddel inden for 3 måneder før start af behandlingsfasen. Tidligere eksponering for SMT C1100 eller deltagelse i et godkendt deflazacort-adgangsprogram inden for denne periode vil ikke udelukke deltageren (forudsat at de har været i stabil behandling i 6 måneder).
• Har en anamnese med større kirurgiske indgreb inden for 12 uger før starten af ​​behandlingsfasen (uge 1).
• Tage igangværende immunsuppressiv behandling (bortset fra kortikosteroider).
• Kræv ventilatorhjælp i dagtimerne.
• Har en tidligere eller igangværende sygdomstilstand, sygehistorie, EKG-fund eller laboratorieabnormiteter, der efter investigators mening kan have en negativ indvirkning på deltagerens sikkerhed, gør det usandsynligt, at behandlingsforløbet eller opfølgningen vil blive afsluttet, eller kunne forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater.
• Vær mælke- eller laktoseintolerant eller har andre diætrestriktioner, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
• Vær ryger, brug andre tobaks- eller nikotinprodukter eller bliv udsat for daglig passiv rygning (inklusive forældre/værge, søskende) for at minimere miljøfaktorer, der forårsager CYP1A-induktion.
• Bruger en godkendt DMD-medicin eller forventer at bruge en i løbet af undersøgelsen. Deltagere, der deltager i FOR-DMD- og ACCESS DMD-undersøgelserne, får lov til at deltage.
• Brug en inducer af CYP1A1 eller CYP1A2.
• Brug et substrat af CYP2B6.
• Alle receptpligtige, håndkøbs- og urteprodukter, der er kendte CYP2B6-følsomme substrater, vil blive udelukket 14 dage før undersøgelsens gennemførelse (begyndende ved screening) til 14 dage efter undersøgelsens gennemførelse. Bemærk venligst, at dette ikke er en udtømmende liste over CYP2B6-substrater, og en diskussion med den medicinske monitor kan være berettiget.
• Brug stoffer, der har serotonerg, noradrenalin eller dopaminerg aktivitet, eller behandlinger, der anvendes ved opmærksomhedsunderskudshyperaktivitetsforstyrrelser.
• Brug af substrater af BRCP.

Kohorte 1 og 2 specifikke ekskluderingskriterier:

• Brug betablokkere (men hvis de i løbet af undersøgelsen er klinisk indicerede, kan de påbegyndes).

Kohorte 1 og 3 specifikke ekskluderingskriterier:

• Har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af indholdsstofferne eller hjælpestofferne i forsøgslægemidlet: Poloxamer 188, Methylparaben, Propylparaben, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerol, Ikke-krystalliserende sorbitol [70 %], Xanthangummi, Jordbærcremesmag [PHS-132963].

Kohorte 2 specifikke ekskluderingskriterier:

• Har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af indholdsstofferne eller hjælpestofferne i forsøgslægemidlet: hypromelloseacetatsuccinat.