Estudio de prueba de concepto para evaluar la actividad y la seguridad de SMT C1100 (Ezutromid) en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD)

Criterios de inclusión:

• Ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito según los requisitos locales.
• ser hombre
• Tener evidencia fenotípica de distrofinopatía basada en el inicio de síntomas o signos clínicos característicos (por ejemplo, debilidad muscular proximal, marcha de pato y maniobra de Gowers), un nivel elevado de creatinina quinasa sérica y dificultad continua para caminar.
• Contar con confirmación previa del diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne (DMD) a través de:

Documentación de la presencia de una mutación en el gen de la distrofina según lo determinado por la secuenciación del gen de un laboratorio certificado por el Colegio de Patólogos Estadounidenses, la Ley/Enmienda de Mejora del Laboratorio Clínico o una organización equivalente o documentación de la ausencia de distrofina en el músculo (a través de biopsia).

• Ser capaz de someterse a un examen de resonancia magnética.
• Los participantes deben haber usado corticosteroides sistémicos estables (prednisona, prednisolona o deflazacort) durante un mínimo de 6 meses inmediatamente antes del inicio de la fase de tratamiento, sin cambios significativos en la dosis o el régimen de dosificación (no relacionado con el cambio de peso corporal) y con un tiempo razonable. expectativa de que la dosis y el régimen de dosificación no cambien significativamente durante la duración del estudio.
• Valores de laboratorio de detección confirmados dentro de los rangos del laboratorio central (parámetros de hematología, electrolitos renales y séricos y parámetros químicos séricos) o considerados no clínicamente significativos en opinión del Investigador. Las variaciones en los parámetros específicos esperados en una población con DMD clasificada por el investigador como no clínicamente significativa no excluirán al participante.
• Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, los procedimientos del estudio, las pruebas de laboratorio y las restricciones del estudio.

Criterios de inclusión específicos de las cohortes 1 y 2:

• Tener entre ≥ 5 años y < 10 años de edad (desde los 5 años hasta los 10 años).
• Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con 2 procedimientos de biopsia muscular.
• Tener la capacidad de caminar al menos 300 metros sin ayuda durante la distancia de caminata de 6 minutos (6MWD) de la evaluación y estar por debajo del umbral especificado en el protocolo para el 80 % previsto de 6MWD.
• Tener resultados de 2 6MWD por línea base determinados como válidos. Los resultados del segundo 6MWD (línea de base) deben estar dentro del 20 % del primer 6MWD (detección).
• Tener mediciones de ecocardiograma cardíaco (ECHO) que muestren una fracción de eyección de ≥55 % y una fracción de acortamiento de ≥28 %.

Criterios de inclusión específicos de la cohorte 3:

• Haber participado en un estudio anterior de SMT C1100.

Criterio de exclusión:

• Tener hallazgos en el examen físico que, en opinión del investigador, deberían ser excluyentes, por ejemplo, una lesión en las extremidades inferiores que pueda afectar el rendimiento de la 6MWD.
• Tiene algún cambio (inicio, cambio en el tipo de fármaco, modificación de la dosis, modificación del programa, interrupción, suspensión o reinicio) en la profilaxis/tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene síntomas y signos clínicos no controlados de CHF (American College of Cardiology/American Heart Association Stage C o Stage D).
• Tener glutamato deshidrogenasa (GLDH) anormal al inicio del estudio (>1,5 x límite superior de lo normal [LSN]).
• Tienen tiempos de coagulación anormales al inicio del estudio (>1,5 x LSN).
• Tiene electrocardiogramas (ECG) anormales.
• Use suplementos a base de hierbas y no esté dispuesto a suspenderlos durante la duración del estudio.
• Haber estado expuesto a otro fármaco en investigación o agente de intervención DMD dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la Fase de tratamiento. La exposición previa a SMT C1100 o la participación en un programa de acceso a deflazacort aprobado dentro de este período no excluiría al participante (siempre que haya estado en tratamiento estable durante 6 meses).
• Tener antecedentes de procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 12 semanas anteriores al inicio de la Fase de tratamiento (Semana 1).
• Estar bajo terapia inmunosupresora en curso (aparte de los corticosteroides).
• Requiere asistencia ventilatoria diurna.
• Tener una condición médica anterior o en curso, historial médico, resultados de ECG o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, podría afectar negativamente la seguridad del participante, hace que sea poco probable que se complete el curso del tratamiento o seguimiento, o podría afectar la evaluación de los resultados del estudio.
• Ser intolerante a los lácteos o la lactosa o tener cualquier otra restricción dietética que pueda interferir con la realización del estudio.
• Ser fumador, usar otros productos de tabaco o nicotina o estar expuesto al tabaquismo pasivo diario (incluidos los padres/tutores legales, hermanos) para minimizar los factores ambientales que causan la inducción de CYP1A.
• Estar usando un medicamento DMD aprobado o anticipa usar uno durante la duración del estudio. Los participantes que participen en los estudios FOR-DMD y ACCESS DMD podrán participar.
• Estar usando un inductor de CYP1A1 o CYP1A2.
• Estar usando un sustrato de CYP2B6.
• Todos los productos de venta con receta, de venta libre y a base de hierbas que se sabe que son sustratos sensibles a CYP2B6 se excluirán 14 días antes de la realización del estudio (a partir de la selección) hasta 14 días después de la finalización de la realización del estudio. Tenga en cuenta que esta no es una lista exhaustiva de sustratos de CYP2B6 y puede justificarse una discusión con el monitor médico.
• Estar utilizando fármacos que tengan actividad serotoninérgica, norepinefrinaérgica o dopaminérgica, o tratamientos utilizados en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
• Uso de sustratos de BRCP.

Criterios de exclusión específicos de las cohortes 1 y 2:

• Utilizar bloqueadores beta (no obstante, si durante el transcurso del estudio están clínicamente indicados se pueden iniciar).

Criterios de exclusión específicos de las cohortes 1 y 3:

• Tener hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes o excipientes del medicamento en investigación: poloxámero 188, metilparabeno, propilparabeno, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol, sorbitol no cristalizante [70 %], goma xantana, sabor a crema de fresa [PHS-132963].

Criterios de exclusión específicos de la cohorte 2:

• Tener hipersensibilidad conocida a alguno de los ingredientes o excipientes del medicamento en investigación: succinato de acetato de hipromelosa.