Estudo de Prova de Conceito para Avaliar a Atividade e Segurança do SMT C1100 (Ezutromid) em Meninos com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)

Critério de inclusão:

• Ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito de acordo com os requisitos locais.
• Seja masculino.
• Têm evidência fenotípica de distrofinopatia com base no aparecimento de sintomas ou sinais clínicos característicos (por exemplo, fraqueza muscular proximal, marcha bamboleante e manobra de Gowers), um nível elevado de creatinina quinase sérica e dificuldade contínua para caminhar.
• Ter confirmação prévia do diagnóstico de distrofia muscular de duchenne (DMD) através de:

Documentação da presença de uma mutação no gene da distrofina conforme determinado pelo sequenciamento do gene de um laboratório certificado pelo College of American Pathologists, o Clinical Laboratory Improvement Act/Amendment ou uma organização equivalente ou documentação da ausência de distrofina no músculo (via biópsia).

• Ser capaz de se submeter ao exame de ressonância magnética.
• Os participantes devem ter usado corticosteróides sistêmicos estáveis ​​(prednisona, prednisolona ou deflazacort) por um período mínimo de 6 meses imediatamente antes do início da Fase de Tratamento, sem alteração significativa na dosagem ou esquema posológico (não relacionado à alteração do peso corporal) e um razoável expectativa de que a dosagem e o regime de dosagem não mudem significativamente durante o estudo.
• Valores laboratoriais de triagem confirmados dentro dos intervalos do laboratório central (hematologia, parâmetros renais e de eletrólitos séricos e parâmetros químicos séricos) ou considerados não clinicamente significativos na opinião do investigador. Variações em parâmetros específicos esperados em uma população de DMD classificada pelo investigador como não clinicamente significativa não excluirão o participante.
• Estar disposto e apto a cumprir as consultas agendadas, o plano de administração de medicamentos, os procedimentos do estudo, os exames laboratoriais e as restrições do estudo.

Coorte 1 e 2 Critérios de Inclusão Específicos:

• Ter idade ≥5 anos a <10 anos de idade (do 5º ao 10º aniversário).
• Estar disposto e ser capaz de cumprir 2 procedimentos de biópsia muscular.
• Ter a capacidade de caminhar pelo menos 300 metros sem ajuda durante a triagem de distância de caminhada de 6 minutos (6MWD) e estar abaixo do limite especificado pelo protocolo para 80% de 6MWD previsto.
• Ter resultados de 2 6MWD pela linha de base determinados como válidos. Os resultados do segundo 6MWD (linha de base) devem estar dentro de 20% do primeiro 6MWD (triagem).
• Ter medições de ecocardiograma cardíaco (ECO) mostrando uma fração de ejeção de ≥55% e encurtamento fracional de ≥28%.

Critérios de inclusão específicos da coorte 3:

• Ter participado de um estudo SMT C1100 anterior.

Critério de exclusão:

• Ter achados do exame físico que, na opinião do investigador, devem ser excludentes, por exemplo, lesão nos membros inferiores que pode afetar o desempenho do 6MWD.
• Tiver qualquer alteração (início, alteração no tipo de medicamento, modificação da dose, modificação do cronograma, interrupção, descontinuação ou reinício) na profilaxia/tratamento para insuficiência cardíaca congestiva (CHF) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Apresentar sinais e sintomas clínicos não controlados de ICC (American College of Cardiology/American Heart Association Estágio C ou Estágio D).
• Apresentar glutamato desidrogenase (GLDH) anormal no início do estudo (>1,5 x limite superior do normal [LSN]).
• Têm tempos de coagulação anormais na linha de base (>1,5 x LSN).
• Ter um eletrocardiograma (ECG) anormal.
• Use suplementos de ervas e não esteja disposto a interrompê-los durante o estudo.
• Ter sido exposto a outro medicamento experimental ou agente intervencionista DMD dentro de 3 meses antes do início da Fase de Tratamento. A exposição prévia ao SMT C1100 ou a participação em um programa aprovado de acesso ao deflazacort dentro desse período não excluiria o participante (desde que ele estivesse em tratamento estável por 6 meses).
• Ter um histórico de procedimento cirúrgico importante nas 12 semanas anteriores ao início da Fase de Tratamento (Semana 1).
• Estar em tratamento imunossupressor contínuo (exceto corticosteróides).
• Necessita de assistência ventilatória diurna.
• Ter uma condição médica anterior ou contínua, histórico médico, achados de ECG ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa afetar adversamente a segurança do participante, tornando improvável que o curso de tratamento ou acompanhamento seja concluído, ou pode prejudicar a avaliação dos resultados do estudo.
• Ser intolerante a laticínios ou lactose ou ter qualquer outra restrição alimentar que possa interferir na condução do estudo.
• Ser fumante, usar outros produtos de tabaco ou nicotina ou estar exposto ao fumo passivo diário (incluindo pais/responsável legal, irmãos) de forma a minimizar os fatores ambientais que causam a indução do CYP1A.
• Estar usando um medicamento DMD aprovado ou antecipar o uso de um durante a duração do estudo. Os participantes que estiverem participando dos estudos FOR-DMD e ACCESS DMD poderão participar.
• Estar usando um indutor de CYP1A1 ou CYP1A2.
• Estar usando um substrato de CYP2B6.
• Todos os produtos prescritos, de venda livre e fitoterápicos que são conhecidos como substratos sensíveis ao CYP2B6 serão excluídos 14 dias antes da condução do estudo (começando na triagem) até 14 dias após a conclusão da condução do estudo. Observe que esta não é uma lista exaustiva de substratos CYP2B6 e uma discussão com o Monitor Médico pode ser necessária.
• Estar em uso de medicamentos que tenham atividade serotoninérgica, norepinefrina ou dopaminérgica, ou tratamentos utilizados no transtorno de déficit de atenção e hiperatividade.
• Uso de substratos de BRCP.

Coorte 1 e 2 Critérios de exclusão específicos:

• Use betabloqueadores (no entanto, se durante o estudo eles forem clinicamente indicados, eles podem ser iniciados).

Coorte 1 e 3 Critérios de exclusão específicos:

• Têm hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ou excipientes do medicamento experimental: Poloxâmero 188, Metilparabeno, Propilparabeno, Hidroxipropilmetilcelulose, Glicerol, Sorbitol não cristalizante [70%], Goma xantana, Sabor a creme de morango [PHS-132963].

Critérios de exclusão específicos da coorte 2:

• Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ou excipientes do medicamento experimental: succinato de acetato de hipromelose.