Pevonedistat et Decitabine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë à haut risque

Critère d'intégration:

• Patients diagnostiqués avec une leucémie myéloïde aiguë (LMA) selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), répondant à l'un des critères suivants :

  • Âgés de 60 ans ou plus, nouvellement diagnostiqués, non traités, qui ne veulent pas subir ou ne sont pas candidats à une chimiothérapie d'induction conventionnelle avec cytarabine/anthracyclines
  • 60 ans ou plus avec une maladie récidivante ou réfractaire
  • Patients adultes plus jeunes atteints d'une maladie à haut risque non traitée auparavant (caryotype complexe, inv[3] ou t[3;3], t[6;9], caryotype monosomique, maladie liée au traitement et secondaire) qui ne veulent pas subir ou non candidats à une chimiothérapie d'induction conventionnelle avec cytarabine/anthracyclines et/ou greffe de cellules souches allogéniques
  • Patients plus jeunes atteints de LAM réfractaire/récidivante qui ne sont autrement pas candidats à une allogreffe de cellules souches
  • Les patients atteints d'une maladie extramédullaire qui répondent à l'un des critères ci-dessus peuvent être inclus
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Patients atteints d'une maladie médicale comorbide, l'espérance de vie attribuée à celle-ci doit être supérieure à 6 mois
• Les effets du pevonedistat et de la décitabine sur le fœtus en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant 4 mois après la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à l'essai, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

• Les patientes doivent être :

  • Postménopause depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Chirurgicalement stérile, OU

  • S'ils sont en âge de procréer

    • Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et une méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)

• Les patients de sexe masculin, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie) doivent :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; (l'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulation pour la partenaire féminine] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)
• Créatinine < 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• OU clairance de la créatinine >= 60 ml/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à 1,5 X la limite supérieure de la normale de l'établissement
• Fraction d'éjection cardiaque >= 50%
• Albumine > 2,7 g/dL
• Bilirubine totale =< limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert ; les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe est =< 1,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 LSN sauf si des niveaux plus élevés sont liés à une infiltration leucémique
• Hémoglobine > 8 g/dL ; les patients peuvent être transfusés pour recevoir cette valeur ; une bilirubine indirecte élevée due à une hémolyse post-transfusionnelle est autorisée
• Tous les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit

• Les patients suivants sont autorisés :

  • Les patients peuvent avoir été traités pour une LAM ou un trouble hématologique antérieur avec des facteurs de croissance myéloïdes, de l'érythropoïétine recombinante, de la thalidomide, de la lénalidomide, de la 5-azacitidine ou de la décitabine
  • Toute chimiothérapie antérieure doit avoir été complétée> = 2 semaines avant le jour 1 du traitement de l'étude et le participant doit avoir récupéré aux niveaux d'éligibilité de la toxicité antérieure
  • Il n'y a pas de limite pour les régimes de chimiothérapie antérieurs
  • Les patients peuvent avoir reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques pour la LAM ou d'autres maladies
  • L'hydroxyurée est autorisée avant le 1er jour du traitement à l'étude pour le contrôle du comptage et pendant le cycle 1 ; l'utilisation d'hydroxyurée n'est pas autorisée au-delà de la fin du cycle 1

Critère d'exclusion:

• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pévonedistat ou à la décitabine
• Les patients ont déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie pour la LAM < deux semaines avant l'inscription à l'étude, ou ceux qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus aux agents administrés
• Femmes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude
• Patientes atteintes d'autres tumeurs malignes actives (autres que la LMA), autres que le carcinome in situ (CIS) du col de l'utérus traité curativement ou le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ; les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne "actuellement active" s'ils ont terminé le traitement d'une tumeur maligne antérieure et d'une maladie exempte de tumeurs malignes antérieures depuis > 2 ans
• Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme l'une des suivantes :

  • Une angine instable
  • Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg)
  • Cardiomyopathie ou antécédent de cardiopathie ischémique
  • Arythmie (p. ex., antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes) ; fibrillation auriculaire permanente (fib) définie comme un fib >= 6 mois ; un fib persistant défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage ; cependant, les patients atteints de fibrillation auriculaire < grade 3 (fib) pendant une période d'au moins 6 mois peuvent s'inscrire ; grade 3 un fib est symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque) ou une ablation ; les patients atteints d'un fib paroxystique sont autorisés à s'inscrire
  • Défibrillateur automatique implantable
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV ; ou classe II avec une décompensation récente nécessitant une hospitalisation ou une référence à une clinique d'insuffisance cardiaque dans les 4 semaines précédant le dépistage),
  • Infarctus du myocarde et/ou revascularisation (p. ex., pontage aortocoronarien, stent) dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude
  • Les patients qui ont eu une cardiopathie ischémique qui ont eu un SCA, un IM et/ou une revascularisation plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire
  • Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours)
  • Hypertension pulmonaire
• Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) de > 500 msec, calculé selon les directives institutionnelles
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide
• Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude
• Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave, telle qu'une pneumonie grave, une méningite, une septicémie ou une infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude
• Atteinte connue du système nerveux central (SNC)
• Séropositif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C ; Remarque : Les patients qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable ; les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave
• Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie pour d'autres affections malignes dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée
• Globule blanc (WBC) > 50 000/mcL
• Traitement avec des inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; les inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs ne sont pas autorisés au cours de cette étude (inducteurs du CYP3A4/5)
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude