Pevonedistat og Decitabine til behandling af patienter med højrisiko akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter diagnosticeret med akut myeloid leukæmi (AML) af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering, der opfylder et af følgende kriterier:

  • Alder 60 eller ældre, nydiagnosticeret, ubehandlet, som ikke er villige til at gennemgå eller ej kandidater til konventionel induktionskemoterapi med cytarabin/antracykliner
  • Alder 60 eller ældre med recidiverende eller refraktær sygdom
  • Yngre voksne patienter med tidligere ubehandlet højrisikosygdom (kompleks karyotype, inv[3] eller t[3;3], t[6;9], monosomal karyotype, terapirelateret og sekundær sygdom), som ikke er villige til at gennemgå eller ej kandidater til konventionel induktionskemoterapi med cytarabin/antracykliner og/eller allogen stamcelletransplantation
  • Yngre patienter med refraktær/relapserende AML, som ellers ikke er kandidater til allogen stamcelletransplantation
  • Patienter med ekstramedullær sygdom, som opfylder et af ovenstående kriterier, kan inkluderes
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Patienter med komorbid medicinsk sygdom, forventet levetid skal være større end 6 måneder
• Effekten af ​​pevonedistat og decitabin på det udviklende foster er ukendt; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge effektiv prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention eller afholdenhed) før studiestart og i 4 måneder efter varigheden af ​​studiedeltagelsen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i forsøget, skal hun straks informere sin behandlende læge.

• Kvindelige patienter skal være:

  • Postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Kirurgisk steril, ELLER

  • Hvis de er i den fødedygtige alder

    • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og en yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), ELLER
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder)

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), skal:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder)
• Kreatinin < 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min for patienter med kreatininniveauer over 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Hjerteudstødningsfraktion >= 50 %
• Albumin > 2,7 g/dL
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen hos patienter med Gilberts syndrom; patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin er =< 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 ULN, medmindre højere niveauer er relateret til leukæisk infiltration
• Hæmoglobin > 8 g/dL; patienter kan blive transfunderet for at modtage denne værdi; forhøjet indirekte bilirubin på grund af hæmolyse efter transfusion er tilladt
• Alle forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke

• Følgende patienter er tilladt:

  • Patienter kan være blevet behandlet for AML eller antecedent hæmatologisk lidelse med myeloid vækstfaktorer, rekombinant erythropoietin, thalidomid, lenalidomid, 5-azacitidin eller decitabin
  • Enhver tidligere kemoterapi skal være afsluttet >= 2 uger før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen, og deltageren skal være kommet sig til berettigelsesniveauer fra tidligere toksicitet
  • Der er ingen grænse for tidligere kemobehandlinger
  • Patienter kan have modtaget hæmatopoietisk stamcelletransplantation for AML eller andre sygdomme
  • Hydroxyurinstof er tilladt før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen til kontrol af tæller og under cyklus 1; brugen af ​​hydroxyurinstof er ikke tilladt efter afslutning af cyklus 1

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pevonedistat eller decitabin
• Patienter har tidligere modtaget kemoterapi eller stråling for AML < to uger før studieindskrivning, eller patienter, der ikke er kommet sig over de uønskede hændelser på grund af administrerede midler
• Kvinder, der både ammer og ammer, eller som har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter med yderligere (bortset fra AML) aktive maligniteter, bortset fra kurativt behandlet carcinom in situ (CIS) i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellecarcinom i huden; patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandling for en tidligere malignitet og sygdom fri for tidligere maligniteter i > 2 år
• Livstruende sygdom uden relation til kræft

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som en af ​​følgende:

  • Ustabil angina
  • Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopati eller historie med iskæmisk hjertesygdom
  • Arytmi (f.eks. historie med polymorf ventrikulær fibrillering eller torsade de pointes); permanent atrieflimren (en fib) defineret som en fib >= 6 måneder; vedvarende et fib defineret som vedvarende et fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening; dog kan patienter med < grad 3 atrieflimren (a fib) i en periode på mindst 6 måneder tilmeldes; grad 3 a fib er symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation; patienter med paroxysmal fib har tilladelse til at tilmelde sig
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV; eller klasse II med en nylig dekompensation, der kræver hospitalsindlæggelse eller henvisning til en hjertesvigtsklinik inden for 4 uger før screening),
  • Myokardieinfarkt og/eller revaskularisering (f.eks. koronar bypassgraft, stent) inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom, som har haft ACS, MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes
  • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende)
  • Pulmonal hypertension
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval på > 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom og lungefibrose
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel
• Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis, septikæmi eller methicillin-resistent Staphylococcus aureus-infektion
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Kendt human immundefektvirus (HIV) seropositiv
• Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion; Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-virusmængde; patienter, der har positivt hepatitisk C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning
• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling for andre maligne tilstande inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel, undtagen hydroxyurinstof
• Hvide blodlegemer (WBC) > 50.000/mcL
• Behandling med klinisk signifikante metaboliske enzyminducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; klinisk signifikante metaboliske enzyminducere er ikke tilladt i denne undersøgelse (CYP3A4/5 inducere)
• Kvindelige patienter, som har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Forsøgspersoner, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav