Pevonedisztát és decitabin magas kockázatú akut myeloid leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerint akut mieloid leukémiával (AML) diagnosztizált betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok egyikének:

  • 60 éves vagy idősebb, újonnan diagnosztizált, kezeletlen, akik nem hajlandók átesni, vagy nem jelöltek a citarabin/antraciklinekkel végzett hagyományos indukciós kemoterápiára
  • 60 éves vagy idősebb, kiújult vagy refrakter betegségben
  • Fiatalabb felnőtt betegek, akik korábban kezeletlen, magas kockázatú betegségben szenvednek (komplex kariotípus, inv[3] vagy t[3;3], t[6;9], monoszomális kariotípus, terápiával összefüggő és másodlagos betegség), akik nem hajlandók átesni vagy sem jelöltek hagyományos indukciós kemoterápiára citarabinnal/antraciklinekkel és/vagy allogén őssejt-transzplantációval
  • Fiatalabb, refrakter/relapszusos AML-ben szenvedő betegek, akik egyébként nem jelöltek allogén őssejt-transzplantációra
  • Olyan extramedulláris betegségben szenvedő betegek is bevonhatók, akik megfelelnek a fenti kritériumok valamelyikének
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• A társbetegségben szenvedő betegeknek az ennek tulajdonítható várható élettartamnak 6 hónapnál hosszabbnak kell lennie
• A pevonedisztát és decitabin hatása a fejlődő magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszert vagy absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvételt követő 4 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, azonnal értesítse kezelőorvosát

• A női betegeknek:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évig posztmenopauzás, VAGY
  • Műtétileg steril, VAGY

  • Ha fogamzóképes korúak

    • Egyetértenek azzal, hogy egyidejűleg 1 rendkívül hatékony módszert és egy további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (női és férfi óvszer nem használható együtt), VAGY
  • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; (időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer)

• A férfi betegeknek még akkor is, ha műtétileg sterilizálták őket (azaz vazektómia utáni állapot) kötelesek:

  • beleegyezik abba, hogy a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmaz (a női és férfi óvszer nem használható együtt), vagy
  • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; (időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer)
• Kreatinin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határnak
• VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja a normál intézményi felső határ 1,5-szeresét
• Szív ejekciós frakció >= 50%
• Albumin > 2,7 g/dl
• Összes bilirubin =< a normál intézményi felső határa (ULN) (kivéve Gilbert-szindrómás betegeket; Gilbert-szindrómás betegeket is be lehet vonni, ha a direkt bilirubin = < 1,5-szerese a normálértéknek
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5 ULN, kivéve, ha a magasabb szint leukémiás infiltrációval kapcsolatos
• hemoglobin > 8 g/dl; a betegek transzfúziót kaphatnak, hogy megkapják ezt az értéket; a transzfúzió utáni hemolízis miatt megemelkedett indirekt bilirubin megengedett
• Minden alanynak képesnek kell lennie a megértésre, és készen kell állnia egy írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírására

• A következő betegek engedélyezettek:

  • A betegeket AML vagy korábbi hematológiai rendellenesség miatt kezelték mieloid növekedési faktorokkal, rekombináns eritropoetinnel, talidomiddal, lenalidomiddal, 5-azacitidinnel vagy decitabinnal
  • Minden korábbi kemoterápiát legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés 1. napja előtt be kell fejezni, és a résztvevőnek fel kell gyógyulnia a korábbi toxicitásból való alkalmassági szintre.
  • A korábbi kemoterápiás kezelésekre nincs korlátozás
  • A betegek vérképző őssejt-transzplantációt kaphattak AML vagy más betegségek miatt
  • Hidroxi-karbamid adható a vizsgálati kezelés 1. napja előtt a számszabályozás céljából és az 1. ciklus alatt; a hidroxi-karbamid használata az 1. ciklus befejezése után nem megengedett

Kizárási kritériumok:

• A pevonedisztáthoz vagy decitabinhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik korábban kemoterápiában vagy sugárkezelésben részesültek AML miatt, kevesebb mint két héttel a vizsgálatba való felvétel előtt, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből
• Olyan nőstények, akik egyszerre szoptatnak és szoptatnak, vagy akiknél pozitív a szérum terhességi teszt a szűrési időszak alatt, vagy pozitív a vizelet terhességi teszt a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon
• Betegek, akik további (az AML-től eltérő) aktív rosszindulatú daganatokban szenvednek, kivéve a gyógyítólag kezelt méhnyakrák in situ (CIS), illetve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját; a betegek nem tekinthetők „jelenleg aktív” rosszindulatú daganatnak, ha egy korábbi rosszindulatú daganat kezelését fejezték be, és 2 évnél hosszabb ideig mentesek a korábbi rosszindulatú daganatoktól
• Életveszélyes betegség, amely nem kapcsolódik a rákhoz

• Ismert kardiopulmonális betegség, amelyet az alábbiak egyikeként határoznak meg:

  • Instabil angina
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm)
  • Kardiomiopátia vagy az anamnézisben szereplő ischaemiás szívbetegség
  • Aritmia (pl. polimorf kamrai fibrilláció vagy torsade de pointes anamnézisében); tartós pitvarfibrilláció (a fibrilláció), amelyet úgy határoznak meg, hogy a fib >= 6 hónap; perzisztens fib, amelyet úgy határoztak meg, mint 7 napnál hosszabb ideig tartó és/vagy kardioverziót igénylő fib a szűrést megelőző 4 hétben; mindazonáltal legalább 6 hónapig < 3. fokozatú pitvarfibrillációban (a fibrillációban) szenvedő betegek jelentkezhetnek; 3. fokozatú fib tüneti és nem teljesen orvosilag, vagy eszközzel (például pacemakerrel) vagy ablációval szabályozott; paroxizmális fib-ben szenvedő betegek felvétele engedélyezett
  • Beültethető kardioverter defibrillátor
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztálya; vagy II. osztály, nemrégiben dekompenzációval, amely kórházi kezelést vagy szívelégtelenség klinikára utalást igényel a szűrést megelőző 4 héten belül),
  • Szívinfarktus és/vagy revaszkularizáció (pl. koszorúér bypass graft, stent) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül
  • Olyan ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek jelentkezhetnek, akiknél több mint 6 hónappal a szűrés előtt ACS, MI és/vagy revascularisatio volt, és akiknél nem jelentkeznek kardiális tünetek.
  • Közepesen súlyos vagy súlyos aorta- és/vagy mitralis szűkület vagy egyéb billentyű-elégtelenség (folyamatban)
  • Pulmonális hipertónia
• Nem kontrollált koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek
• Meghosszabbított frekvencia korrigált QT (QTc) intervallum > 500 msec, az intézményi irányelvek szerint számítva
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva
• Közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis
• Bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a vizsgálati eljárások befejezését
• Kezelés bármely vizsgálati szerrel bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül
• Aktív kontrollálatlan fertőzés vagy súlyos fertőző betegség, például súlyos tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás, vérmérgezés vagy meticillinrezisztens Staphylococcus aureus fertőzés
• Jelentős műtét bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy tervezett műtét a vizsgálati időszakban
• A központi idegrendszer (CNS) ismert érintettsége
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitív
• Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés; Megjegyzés: Azon betegeknél, akiknél izolált pozitív hepatitis B core antitest (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkeznie; Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek bevonhatók, ha nem észlelhető hepatitis C vírusterhelésük
• Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás
• Szisztémás daganatellenes terápia vagy sugárterápia egyéb rosszindulatú állapotok kezelésére bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 nappal, kivéve a hidroxi-karbamidot
• Fehérvérsejt (WBC) > 50 000/mcL
• Klinikailag jelentős metabolikus enziminduktorokkal végzett kezelés a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül; klinikailag jelentős metabolikus enziminduktorok nem engedélyezettek ebben a vizsgálatban (CYP3A4/5 induktorok)
• Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat ideje alatt vagy 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer(ek) beadása után
• Férfi betegek, akik spermiumot szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer(ek) beadása után
• Azok az alanyok, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek