Pevonedistat y decitabina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Pacientes diagnosticados con leucemia mieloide aguda (LMA) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que cumplan uno de los siguientes criterios:

  • Mayores de 60 años, recién diagnosticados, sin tratamiento, que no desean someterse o no son candidatos a quimioterapia de inducción convencional con citarabina/antraciclinas
  • 60 años o más con enfermedad recidivante o refractaria
  • Pacientes adultos más jóvenes con enfermedad de alto riesgo no tratada previamente (cariotipo complejo, inv[3] o t[3;3], t[6;9], cariotipo monosómico, relacionado con el tratamiento y enfermedad secundaria) que no desean someterse o no candidatos para quimioterapia de inducción convencional con citarabina/antraciclinas y/o alotrasplante de células madre
  • Pacientes más jóvenes con LMA refractaria/recidivante que de otro modo no son candidatos para un alotrasplante de células madre
  • Se pueden incluir pacientes con enfermedad extramedular que cumplan uno de los criterios anteriores.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Pacientes con enfermedades médicas comórbidas, la esperanza de vida atribuida a esto debe ser mayor a 6 meses
• Se desconocen los efectos de pevonedistat y decitabina en el feto en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante los 4 meses posteriores a la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato

• Las pacientes mujeres deben ser:

  • Posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • quirúrgicamente estéril, O

  • Si están en edad fértil

    • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y un método anticonceptivo adicional eficaz (de barrera), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben utilizar preservativos masculinos ni femeninos). juntos), O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, solo los espermicidas y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables)

• Los pacientes masculinos, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben:

  • Acepte practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables)
• Creatinina < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 X límite superior normal institucional
• Fracción de eyección cardíaca >= 50%
• Albúmina > 2,7 g/dl
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad (ULN) (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert; los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa es =< 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 ULN a menos que los niveles más altos estén relacionados con la infiltración leucémica
• Hemoglobina > 8 g/dL; los pacientes pueden ser transfundidos para recibir este valor; Se permite la bilirrubina indirecta elevada debido a la hemólisis posterior a la transfusión.
• Todos los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.

• Se permiten los siguientes pacientes:

  • Los pacientes pueden haber sido tratados por LMA o antecedente de trastorno hematológico con factores de crecimiento mieloide, eritropoyetina recombinante, talidomida, lenalidomida, 5-azacitidina o decitabina
  • Cualquier quimioterapia previa debe haberse completado >= 2 semanas antes del día 1 del tratamiento del estudio y el participante debe haberse recuperado a los niveles de elegibilidad de la toxicidad previa.
  • No hay límite para los regímenes de quimioterapia anteriores
  • Los pacientes pueden haber recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas para la LMA u otras enfermedades.
  • Se permite la hidroxiurea antes del día 1 del tratamiento del estudio para el control del recuento y durante el ciclo 1; no se permite el uso de hidroxiurea más allá de la finalización del ciclo 1

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pevonedistat o decitabina
• Los pacientes han recibido quimioterapia o radiación previa para la AML < dos semanas antes de la inscripción en el estudio, o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados
• Mujeres que están lactando y amamantando o que tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes con neoplasias malignas activas adicionales (que no sean AML), que no sean carcinoma in situ (CIS) del cuello uterino tratado curativamente, o carcinoma de células basales o escamosas de la piel; No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento para una neoplasia maligna anterior y la enfermedad no ha tenido neoplasias malignas previas durante > 2 años.
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como una de las siguientes:

  • angina inestable
  • Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Miocardiopatía o antecedentes de cardiopatía isquémica
  • Arritmia (p. ej., antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes); fibrilación auricular permanente (una fibrilación auricular) definida como una fibrilación >= 6 meses; una fibrilación persistente definida como una fibrilación persistente que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección; sin embargo, los pacientes con fibrilación auricular < grado 3 (una fib) durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse; grado 3 una fibrilación auricular es sintomática y no está completamente controlada médicamente, o se controla con un dispositivo (p. ej., un marcapasos) o ablación; los pacientes con fibrilación auricular paroxística pueden inscribirse
  • Desfibrilador cardioversor implantable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]; o clase II con una descompensación reciente que requiere hospitalización o derivación a una clínica de insuficiencia cardíaca dentro de las 4 semanas anteriores a la selección),
  • Infarto de miocardio y/o revascularización (p. ej., injerto de derivación de arteria coronaria, stent) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Los pacientes que tenían cardiopatía isquémica que han tenido SCA, MI y/o revascularización más de 6 meses antes de la selección y que no tienen síntomas cardíacos pueden inscribirse
  • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso)
  • Hipertensión pulmonar
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) de > 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización de los procedimientos del estudio.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio
• Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis, septicemia o infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC)
• Seropositivo conocido al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Seropositivo conocido al antígeno de superficie de hepatitis B o infección activa conocida o sospechada de hepatitis C; Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable; los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave
• Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia para otras afecciones malignas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio, excepto hidroxiurea
• Glóbulos blancos (WBC) > 50 000/mcL
• Tratamiento con inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; los inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos no están permitidos durante este estudio (inductores de CYP3A4/5)
• Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Sujetos que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.