Певонедистат и децитабин в лечении пациентов с острым миелоидным лейкозом высокого риска

Критерии включения:

• Пациенты с диагнозом острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), отвечающие одному из следующих критериев:

  • Возраст 60 лет и старше, впервые диагностированные, нелеченые, нежелающие или не являющиеся кандидатами на обычную индукционную химиотерапию цитарабином/антрациклинами
  • Возраст 60 лет и старше с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием
  • Молодые взрослые пациенты с ранее нелеченым заболеванием высокого риска (сложный кариотип, inv[3] или t[3;3], t[6;9], моносомальный кариотип, связанное с терапией и вторичное заболевание), которые не хотят или не желают проходить кандидаты на обычную индукционную химиотерапию цитарабином/антрациклинами и/или аллогенную трансплантацию стволовых клеток
  • Молодые пациенты с рефрактерным/рецидивирующим ОМЛ, которые в других отношениях не являются кандидатами на аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
  • Могут быть включены пациенты с экстрамедуллярным заболеванием, отвечающие одному из вышеуказанных критериев.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Пациенты с сопутствующими заболеваниями, ожидаемая продолжительность жизни которых должна быть больше 6 месяцев.
• Влияние певонедистата и децитабина на развивающийся плод неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование эффективной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и в течение 4 месяцев после продолжительности участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Пациенты женского пола должны быть:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильный, ИЛИ

  • Если они имеют детородный потенциал

    • Согласен применять 1 высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (использование женских и мужских презервативов не допускается). вместе), ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции)

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т.е. статус после вазэктомии), должны:

  • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции)
• Креатинин <1,5 X установленного верхнего предела нормы
• ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы
• Фракция сердечного выброса >= 50%
• Альбумин > 2,7 г/дл
• Общий билирубин = < установленной верхней границы нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера; пациенты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если прямой билирубин = < 1,5 x ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 ВГН, если более высокие уровни не связаны с лейкемической инфильтрацией
• Гемоглобин > 8 г/дл; пациенты могут быть перелиты, чтобы получить это значение; допускается повышенный непрямой билирубин вследствие посттрансфузионного гемолиза
• Все субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие

• Допускаются следующие пациенты:

  • Пациенты могли лечиться от ОМЛ или предшествующего гематологического заболевания миелоидными факторами роста, рекомбинантным эритропоэтином, талидомидом, леналидомидом, 5-азацитидином или децитабином.
  • Любая предыдущая химиотерапия должна быть завершена >= 2 недель до 1-го дня исследуемого лечения, и участник должен восстановиться до приемлемого уровня после предшествующей токсичности.
  • Нет ограничений для предыдущих схем химиотерапии
  • Пациенты, возможно, получили трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток по поводу ОМЛ или других заболеваний.
  • Гидроксимочевина разрешена до 1-го дня исследуемого лечения для контроля количества и во время 1-го цикла; использование гидроксимочевины не допускается после завершения цикла 1

Критерий исключения:

• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с певонедистатом или децитабином.
• Пациенты, ранее получавшие химиотерапию или облучение по поводу ОМЛ < за две недели до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов.
• Женщины, которые кормят грудью и кормят грудью, или у которых положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата
• Пациенты с дополнительными (кроме ОМЛ) активными злокачественными новообразованиями, кроме карциномы in situ (CIS) шейки матки, подвергнутой радикальному лечению, или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи; пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования и заболевание, свободное от предшествующих злокачественных новообразований в течение > 2 лет.
• Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как одно из следующего:

  • Нестабильная стенокардия
  • Неконтролируемое высокое кровяное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.)
  • Кардиомиопатия или ишемическая болезнь сердца в анамнезе
  • Аритмия (например, полиморфная фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия в анамнезе); постоянная фибрилляция предсердий (фибрилляция), определяемая как фибрилляция >= 6 месяцев; персистирующая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга; однако пациенты с мерцательной аритмией <3 степени (фибрилляция предсердий) в течение периода не менее 6 месяцев могут быть зачислены; фибрилляция степени 3 является симптоматической и не полностью контролируется с медицинской точки зрения или контролируется с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или абляции; допускаются пациенты с пароксизмальной формой аритмии
  • Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] или класс II с недавней декомпенсацией, требующей госпитализации или направления в клинику сердечной недостаточности в течение 4 недель до скрининга),
  • Инфаркт миокарда и/или реваскуляризация (например, коронарное шунтирование, стент) в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата
  • Пациенты с ишемической болезнью сердца, перенесшие ОКС, ИМ и/или реваскуляризацию более чем за 6 месяцев до скрининга и не имеющие сердечных симптомов, могут участвовать в исследовании.
  • Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время)
  • Легочная гипертензия
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови
• Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту > 500 мс, рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению процедур исследования.
• Лечение любыми исследуемыми продуктами в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата
• Активная неконтролируемая инфекция или тяжелое инфекционное заболевание, такое как тяжелая пневмония, менингит, септицемия или метициллинрезистентная инфекция Staphylococcus aureus
• Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или плановая операция в течение периода исследования.
• Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС)
• Известный сероположительный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С; Примечание. Пациенты с изолированным положительным тестом на ядерное антитело к гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательного поверхностного антитела к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В; пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С
• Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность
• Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия других злокачественных состояний в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата, кроме гидроксимочевины.
• Лейкоциты (WBC) > 50 000/мкл
• Лечение клинически значимыми индукторами метаболических ферментов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата; клинически значимые индукторы метаболических ферментов не допускаются в этом исследовании (индукторы CYP3A4/5)
• Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.