Pevonedistat e Decitabina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), che soddisfano uno dei seguenti criteri:

  • Di età pari o superiore a 60 anni, di nuova diagnosi, non trattati, che non vogliono sottoporsi o non sono candidati alla chemioterapia di induzione convenzionale con citarabina/antracicline
  • Età pari o superiore a 60 anni con malattia recidivante o refrattaria
  • Pazienti adulti più giovani con malattia ad alto rischio non trattata in precedenza (cariotipo complesso, inv[3] o t[3;3], t[6;9], cariotipo monosomico, malattia correlata alla terapia e secondaria) che non vogliono sottoporsi o meno candidati alla chemioterapia di induzione convenzionale con citarabina/antracicline e/o trapianto di cellule staminali allogeniche
  • Pazienti più giovani con LMA refrattaria/recidivata che altrimenti non sarebbero candidati al trapianto di cellule staminali allogeniche
  • Possono essere inclusi pazienti con malattia extramidollare che soddisfano uno dei criteri di cui sopra
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pazienti con malattia medica in comorbilità, l'aspettativa di vita attribuita a questo deve essere superiore a 6 mesi
• Gli effetti di pevonedistat e decitabina sul feto in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per 4 mesi dopo la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione allo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante

• Le pazienti di sesso femminile devono essere:

  • Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Chirurgicamente sterile, OR

  • Se sono in età fertile

    • Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e un metodo contraccettivo (di barriera) efficace aggiuntivo, allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), O
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili)

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia) devono:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili)
• Creatinina < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• OPPURE clearance della creatinina >= 60 mL/min per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma
• Frazione di eiezione cardiaca >= 50%
• Albumina > 2,7 g/dL
• Bilirubina totale = < limite superiore normale istituzionale (ULN) (eccetto nei pazienti con sindrome di Gilbert; i pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina diretta è = < 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 ULN a meno che livelli più alti non siano correlati a infiltrazione leucemica
• Emoglobina > 8 g/dL; i pazienti possono essere trasfusi per ricevere questo valore; è consentito un aumento della bilirubina indiretta dovuto all'emolisi post-trasfusionale
• Tutti i soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto

• Sono ammessi i seguenti pazienti:

  • I pazienti possono essere stati trattati per AML o disturbo ematologico antecedente con fattori di crescita mieloidi, eritropoietina ricombinante, talidomide, lenalidomide, 5-azacitidina o decitabina
  • Qualsiasi precedente chemioterapia deve essere stata completata >= 2 settimane prima del giorno 1 del trattamento in studio e il partecipante deve essersi ripreso ai livelli di idoneità dalla precedente tossicità
  • Non ci sono limiti per i regimi chemioterapici precedenti
  • I pazienti possono aver ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche per AML o altre malattie
  • L'idrossiurea è consentita prima del giorno 1 del trattamento in studio per il controllo della conta e durante il ciclo 1; l'uso di idrossiurea non è consentito oltre il completamento del ciclo 1

Criteri di esclusione:

• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pevonedistat o decitabina
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia o radiazioni per LMA <due settimane prima dell'arruolamento nello studio o che non si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti agli agenti somministrati
• Donne che allattano e allattano o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Pazienti con tumori maligni attivi aggiuntivi (diversi dalla LMA), diversi dal carcinoma in situ (CIS) della cervice trattato in modo curativo o dal carcinoma a cellule basali o squamose della pelle; i pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia per un tumore maligno precedente e la malattia è esente da tumori maligni precedenti da > 2 anni
• Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro

• Malattia cardiopolmonare nota definita come una delle seguenti:

  • Angina instabile
  • Ipertensione incontrollata (ossia, pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg)
  • Cardiomiopatia o anamnesi di cardiopatia ischemica
  • Aritmia (p. es., storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta); fibrillazione atriale permanente (fib) definita come fibrillazione atriale >= 6 mesi; fibrillazione persistente definita come fibrillazione sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening; tuttavia, i pazienti con fibrillazione atriale < grado 3 (fib) per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi; grado 3 una fibrillazione atriale è sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico, o controllata con dispositivo (ad esempio, pacemaker) o ablazione; i pazienti con fibrillazione atriale parossistica possono iscriversi
  • Defibrillatore cardioverter impiantabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]; o classe II con uno scompenso recente che richiede l'ospedalizzazione o l'invio a una clinica per l'insufficienza cardiaca entro 4 settimane prima dello screening),
  • Infarto miocardico e/o rivascolarizzazione (p. es., bypass coronarico, stent) entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
  • I pazienti con cardiopatia ischemica che hanno avuto ACS, IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che sono senza sintomi cardiaci possono arruolarsi
  • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso)
  • Ipertensione polmonare
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione
• Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato > 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi
• Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) da moderata a grave nota, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio
• Infezione attiva incontrollata o malattia infettiva grave, come polmonite grave, meningite, setticemia o infezione da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto
• Sieropositivo all'antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta; Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ossia, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile; i pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente
• Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia per altre condizioni maligne entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio, ad eccezione dell'idrossiurea
• Globuli bianchi (WBC) > 50.000/mcL
• Trattamento con induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; durante questo studio non sono consentiti induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi (induttori del CYP3A4/5)
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• - Soggetti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio