Pevonedistat a decitabin v léčbě pacientů s vysoce rizikovou akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s diagnózou akutní myeloidní leukémie (AML) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) splňující jedno z následujících kritérií:

  • Věk 60 nebo starší, nově diagnostikovaní, neléčení, kteří nejsou ochotni podstoupit konvenční indukční chemoterapii cytarabinem/anthracykliny nebo nejsou kandidáty na konvenční indukční chemoterapii
  • Věk 60 nebo starší s relabujícím nebo refrakterním onemocněním
  • Mladší dospělí pacienti s dříve neléčeným vysoce rizikovým onemocněním (komplexní karyotyp, inv[3] nebo t[3;3], t[6;9], monosomální karyotyp, onemocnění související s léčbou a sekundární onemocnění), kteří nejsou ochotni nebo nechtějí podstoupit kandidáti pro konvenční indukční chemoterapii s cytarabinem/anthracykliny a/nebo alogenní transplantací kmenových buněk
  • Mladší pacienti s refrakterní/relabující AML, kteří jinak nejsou kandidáty na alogenní transplantaci kmenových buněk
  • Mohou být zařazeni pacienti s extramedulárním onemocněním, kteří splňují jedno z výše uvedených kritérií
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• U pacientů s komorbidním onemocněním musí být očekávaná délka života připisovaná tomuto onemocnění delší než 6 měsíců
• Účinky pevonedistatu a decitabinu na vyvíjející se plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu 4 měsíců po trvání účasti ve studii; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Pacientky musí být:

  • Postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • Chirurgicky sterilní, OR

  • Pokud jsou ve fertilním věku

    • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), NEBO
  • Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce)

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí:

  • Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo
  • Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce)
• Kreatinin < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad 1,5násobkem ústavní horní hranice normálu
• Srdeční ejekční frakce >= 50 %
• Albumin > 2,7 g/dl
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem; pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud je přímý bilirubin =< 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,5 ULN, pokud vyšší hladiny nesouvisejí s leukemickou infiltrací
• Hemoglobin > 8 g/dl; pacienti mohou dostat transfuzi, aby dostali tuto hodnotu; zvýšený nepřímý bilirubin v důsledku posttransfuzní hemolýzy je povolen
• Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas

• Jsou povoleni tito pacienti:

  • Pacienti mohli být léčeni pro AML nebo předchozí hematologickou poruchu myeloidními růstovými faktory, rekombinantním erytropoetinem, thalidomidem, lenalidomidem, 5-azacitidinem nebo decitabinem
  • Jakákoli předchozí chemoterapie musí být dokončena >= 2 týdny před 1. dnem studijní léčby a účastník se musí zotavit na úrovně způsobilosti z předchozí toxicity
  • Neexistuje žádný limit pro předchozí chemoterapeutické režimy
  • Pacienti mohli dostat transplantaci hematopoetických kmenových buněk kvůli AML nebo jiným onemocněním
  • Hydroxymočovina je povolena před 1. dnem studijní léčby pro kontrolu počtu a během cyklu 1; použití hydroxymočoviny není povoleno po dokončení cyklu 1

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pevonedistat nebo decitabin
• Pacienti podstoupili předchozí chemoterapii nebo ozařování pro AML < dva týdny před zařazením do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených podávanými látkami
• Ženy, které kojící a kojící ženy nebo které mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči v den 1 před první dávkou studovaného léku
• Pacienti s dalšími (jinými než AML) aktivními malignitami, jinými než kurativně léčeným karcinomem in situ (CIS) děložního čípku nebo bazálním nebo dlaždicobuněčným karcinomem kůže; pacienti se nepovažují za „aktuálně aktivní“ malignitu, pokud dokončili léčbu předchozí malignity a onemocnění bez předchozích malignit po dobu > 2 let
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako jedno z následujících:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopatie nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze
  • Arytmie (např. polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes v anamnéze); permanentní fibrilace síní (fib) definovaná jako fib >= 6 měsíců; perzistující fib definovaná jako trvalá fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem; mohou se však zapsat pacienti s fibrilací síní < 3. stupně (a fib) po dobu alespoň 6 měsíců; stupeň 3 a fib je symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný zařízením (např. kardiostimulátorem) nebo ablací; pacienti s paroxysmálním fib se mohou zapsat
  • Implantovatelný kardioverter defibrilátor
  • městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association [NYHA]; nebo třída II s nedávnou dekompenzací vyžadující hospitalizaci nebo odeslání na kliniku srdečního selhání do 4 týdnů před screeningem),
  • Infarkt myokardu a/nebo revaskularizace (např. bypass koronární tepny, stent) do 6 měsíců od první dávky studovaného léku
  • Pacienti s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli AKS, IM a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků, se mohou zapsat
  • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající)
  • Plicní Hypertenze
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení
• Prodloužený frekvenčně korigovaný QT (QTc) interval > 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie
• Známá středně těžká až těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení postupů studie
• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku
• Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění, jako je těžká pneumonie, meningitida, septikémie nebo infekce Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin
• Velká operace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaná operace během období studie
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Známý séropozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).
• Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C; Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy B; pacienti, kteří mají pozitivní hepatitickou C protilátku, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater
• Systémová antineoplastická léčba nebo radioterapie pro jiné maligní stavy během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku, s výjimkou hydroxymočoviny
• Bílé krvinky (WBC) > 50 000/mcl
• Léčba klinicky významnými induktory metabolických enzymů během 14 dnů před první dávkou studovaného léku; klinicky významné induktory metabolických enzymů nejsou během této studie povoleny (induktory CYP3A4/5)
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Muži, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Subjekty, které podle názoru zkoušejícího nemusí být schopny splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti