Pevonedistat i decytabina w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej (AML) według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), spełniający jedno z poniższych kryteriów:

  • Wiek 60 lat lub starsi, nowo zdiagnozowani, nieleczeni, którzy nie chcą poddać się lub nie są kandydatami do konwencjonalnej chemioterapii indukcyjnej cytarabiną/antracyklinami
  • Wiek 60 lat lub starszy z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie
  • Młodsi dorośli pacjenci z wcześniej nieleczoną chorobą wysokiego ryzyka (złożony kariotyp, inv[3] lub t[3;3], t[6;9], kariotyp monosomalny, choroba związana z terapią i choroba wtórna), którzy nie chcą się poddać lub nie kandydaci do konwencjonalnej chemioterapii indukcyjnej cytarabiną/antracyklinami i/lub allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych
  • Młodsi pacjenci z oporną na leczenie/nawracającą AML, którzy poza tym nie są kandydatami do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
  • Pacjenci z chorobą pozaszpikową, którzy spełniają jedno z powyższych kryteriów, mogą zostać włączeni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacjenci ze współistniejącą chorobą medyczną, której przewidywana długość życia musi być większa niż 6 miesięcy
• Wpływ pevonedistatu i decytabiny na rozwijający się płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez 4 miesiące po zakończeniu udziału w badaniu; jeśli kobieta uczestnicząca w badaniu zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego

• Pacjentki muszą być:

  • Postmenopauza przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Chirurgicznie sterylny, LUB

  • Jeśli są w wieku rozrodczym

    • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy używać prezerwatyw damskich i męskich) razem), LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; (okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji)

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą:

  • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; (okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne dla partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)
• Kreatynina < 1,5 X instytucjonalna górna granica normy
• LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5-krotności ustalonej w placówce górnej granicy normy
• Frakcja wyrzutowa serca >= 50%
• Albumina > 2,7 g/dl
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy (GGN) w danej placówce (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta; pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania, jeśli bilirubina bezpośrednia wynosi =< 1,5 x GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) = < 2,5 GGN, chyba że wyższe poziomy są związane z naciekiem białaczkowym
• Hemoglobina > 8 g/dl; pacjenci mogą być przetoczeni, aby otrzymać tę wartość; dopuszczalna jest podwyższona bilirubina pośrednia spowodowana hemolizą potransfuzyjną
• Wszyscy uczestnicy muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody

• Dozwolone są następujące pacjentki:

  • Pacjenci mogli być leczeni z powodu AML lub poprzedzających ją zaburzeń hematologicznych mieloidalnymi czynnikami wzrostu, rekombinowaną erytropoetyną, talidomidem, lenalidomidem, 5-azacytydyną lub decytabiną
  • Wszelka wcześniejsza chemioterapia musiała zostać zakończona >= 2 tygodnie przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania, a uczestnik musiał powrócić do poziomu kwalifikowalności po wcześniejszej toksyczności
  • Nie ma ograniczeń co do wcześniejszych schematów chemioterapii
  • Pacjenci mogli otrzymać przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych z powodu AML lub innych chorób
  • Hydroksymocznik jest dozwolony przed 1. dniem badanego leku w celu kontroli zliczania i podczas 1. cyklu; stosowanie hydroksymocznika jest niedozwolone po zakończeniu cyklu 1

Kryteria wyłączenia:

• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pevonedistatu lub decytabiny
• Pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię lub radioterapię z powodu AML < dwa tygodnie przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych przez podane środki
• Kobiety, które karmią piersią i karmią piersią lub które mają pozytywny wynik testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub pozytywny test ciążowy z moczu w dniu 1 przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci z dodatkowymi (innymi niż AML) czynnymi nowotworami złośliwymi, innymi niż wyleczalny rak in situ (CIS) szyjki macicy lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; pacjentów nie uważa się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie wcześniejszego nowotworu złośliwego i choroby wolnej od wcześniejszych nowotworów złośliwych przez > 2 lata
• Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako jedno z poniższych:

  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
  • Kardiomiopatia lub historia choroby niedokrwiennej serca
  • arytmia (np. historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes); utrwalone migotanie przedsionków (fib) zdefiniowane jako migotanie przedsionków >= 6 miesięcy; utrzymujące się fib zdefiniowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym; jednakże pacjenci z migotaniem przedsionków < 3. stopnia (fib) przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni; stopień 3 fib jest objawowy i nie w pełni kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznika serca) lub ablacji; pacjenci z napadowym fib mogą się zapisać
  • Wszczepialny kardiowerter-defibrylator
  • zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA; lub klasa II z niedawną dekompensacją wymagającą hospitalizacji lub skierowania do poradni niewydolności serca w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym),
  • Zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja (np. pomostowanie aortalno-wieńcowe, stent) w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku
  • Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, którzy przebyli ACS, MI i/lub rewaskularyzację dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni do badania.
  • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inne wady zastawkowe (w toku)
  • Nadciśnienie płucne
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania > 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu procedur badawczych
• Leczenie dowolnymi badanymi produktami w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku
• Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna, taka jak ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych, posocznica lub infekcja gronkowcem złocistym opornym na metycylinę
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) seropozytywny
• Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C; Uwaga: Pacjenci, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego wyniku na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i negatywnego wyniku na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B; pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C
• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia innych nowotworów złośliwych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku, z wyjątkiem hydroksymocznika
• Białe krwinki (WBC) > 50 000/ml
• Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów metabolicznych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; klinicznie istotne induktory enzymów metabolicznych nie są dozwolone podczas tego badania (induktory CYP3A4/5)
• Pacjentki, które zamierzają być dawcami komórek jajowych (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Osoby, które w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania