Pevonedistat und Decitabin bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Patienten, bei denen gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) akute myeloische Leukämie (AML) diagnostiziert wurde und die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Alter 60 oder älter, neu diagnostiziert, unbehandelt, die sich einer konventionellen Induktionschemotherapie mit Cytarabin/Anthracyclinen nicht unterziehen wollen oder nicht
  • Alter 60 oder älter mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung
  • Jüngere erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelter Hochrisikoerkrankung (komplexer Karyotyp, inv[3] oder t[3;3], t[6;9], monosomaler Karyotyp, therapiebedingte und sekundäre Erkrankung), die sich nicht unterziehen wollen oder nicht Kandidaten für eine konventionelle Induktionschemotherapie mit Cytarabin/Anthrazyklinen und/oder eine allogene Stammzelltransplantation
  • Jüngere Patienten mit refraktärer/rezidivierter AML, die ansonsten keine Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation sind
  • Patienten mit extramedullärer Erkrankung, die eines der oben genannten Kriterien erfüllen, können eingeschlossen werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Patienten mit komorbider medizinischer Erkrankung, die darauf zurückzuführende Lebenserwartung muss mehr als 6 Monate betragen
• Die Auswirkungen von Pevonedistat und Decitabin auf den sich entwickelnden Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer wirksamen Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) vor Studieneintritt und für 4 Monate nach der Dauer der Studienteilnahme zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an der Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

• Patientinnen müssen:

  • Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, ODER
  • Chirurgisch steril, ODER

  • Wenn sie gebärfähig sind

    • Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), ODER
  • Stimmen Sie zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; (regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen:

  • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) oder
  • Stimmen Sie zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; (regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)
• Kreatinin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln über dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
• Herzauswurffraktion >= 50 %
• Albumin > 2,7 g/dl
• Gesamtbilirubin = < institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom; Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin = < 1,5 x ULN ist).
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 ULN, es sei denn, höhere Werte stehen im Zusammenhang mit leukämischer Infiltration
• Hämoglobin > 8 g/dl; Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erhalten; Erhöhtes indirektes Bilirubin aufgrund von Hämolyse nach der Transfusion ist zulässig
• Alle Probanden müssen die Fähigkeit haben zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

• Folgende Patienten sind zugelassen:

  • Die Patienten wurden möglicherweise wegen AML oder einer vorangegangenen hämatologischen Störung mit myeloischen Wachstumsfaktoren, rekombinantem Erythropoetin, Thalidomid, Lenalidomid, 5-Azacitidin oder Decitabin behandelt
  • Jede vorherige Chemotherapie muss >= 2 Wochen vor Tag 1 der Studienbehandlung abgeschlossen worden sein und der Teilnehmer muss sich von einer früheren Toxizität auf die Eignungsspiegel erholt haben
  • Es gibt keine Begrenzung für vorherige Chemotherapien
  • Patienten haben möglicherweise eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen wegen AML oder anderer Krankheiten erhalten
  • Hydroxyharnstoff ist vor Tag 1 der Studienbehandlung zur Kontrolle der Anzahl und während Zyklus 1 erlaubt; Die Verwendung von Hydroxyharnstoff ist nach Abschluss von Zyklus 1 nicht erlaubt

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pevonedistat oder Decitabin zurückzuführen sind
• Patienten, die < zwei Wochen vor der Aufnahme in die Studie eine vorherige Chemotherapie oder Bestrahlung wegen AML erhalten haben, oder diejenigen, die sich aufgrund der verabreichten Wirkstoffe nicht von den Nebenwirkungen erholt haben
• Frauen, die sowohl stillen als auch stillen oder die während des Screening-Zeitraums einen positiven Serum-Schwangerschaftstest oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben
• Patienten mit zusätzlichen (außer AML) aktiven Malignomen, außer kurativ behandeltem Carcinoma in situ (CIS) des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie die Therapie gegen eine frühere Malignität abgeschlossen haben und die Krankheit seit > 2 Jahren frei von früheren Malignomen ist
• Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs

• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

  • Instabile Angina pectoris
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopathie oder Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung
  • Arrhythmie (z. B. Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes); permanentes Vorhofflimmern (ein Fib), definiert als ein Fib >= 6 Monate; anhaltend ein Flimmern, definiert als anhaltendes Flimmern, das > 7 Tage andauert und/oder eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert; Patienten mit Vorhofflimmern < Grad 3 (a fib) für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten können jedoch aufgenommen werden; Grad 3: Fib ist symptomatisch und unvollständig medizinisch kontrolliert oder mit einem Gerät (z. B. Herzschrittmacher) oder einer Ablation kontrolliert; Patienten mit paroxysmalem Flimmern dürfen aufgenommen werden
  • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV; oder Klasse II mit einer kürzlich aufgetretenen Dekompensation, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Überweisung an eine Klinik für Herzinsuffizienz innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erfordert),
  • Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation (z. B. Koronararterien-Bypass, Stent) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, ACS, MI und/oder Revaskularisierung länger als 6 Monate vor dem Screening und ohne kardiale Symptome können aufgenommen werden
  • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (andauernd)
  • Pulmonale Hypertonie
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall von > 500 ms, berechnet nach institutionellen Richtlinien
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose
• Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments
• Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Meningitis, Septikämie oder Infektion mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Bekannter humaner Immunschwächevirus (HIV) seropositiv
• Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion; Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (dh bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen; Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können aufgenommen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung
• Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie für andere maligne Erkrankungen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines beliebigen Studienmedikaments, außer Hydroxyharnstoff
• Weiße Blutkörperchen (WBC) > 50.000/μl
• Behandlung mit klinisch signifikanten metabolischen Enzyminduktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; klinisch signifikante metabolische Enzyminduktoren sind während dieser Studie nicht erlaubt (CYP3A4/5-Induktoren)
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden
• Probanden, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen