Pevonedistat 和地西他滨治疗高危急性髓性白血病患者

纳入标准：

• 根据世界卫生组织（WHO）分类诊断为急性髓性白血病（AML）的患者，符合以下标准之一：

  • 60 岁或以上，新诊断，未经治疗，不愿接受或不适合使用阿糖胞苷/蒽环类药物进行常规诱导化疗
  • 60 岁或以上患有复发或难治性疾病
  • 既往未接受过治疗的高危疾病（复杂核型、inv[3] 或 t[3;3]、t[6;9]、单体核型、治疗相关和继发性疾病）不愿接受或不接受治疗的年轻成年患者阿糖胞苷/蒽环类药物和/或同种异体干细胞移植的常规诱导化疗的候选者
  • 患有难治性/复发性 AML 的年轻患者，否则不适合异基因干细胞移植
  • 可纳入符合上述标准之一的髓外疾病患者
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 患有并存疾病的患者，由此导致的预期寿命必须大于 6 个月
• pevonedistat 和地西他滨对发育中胎儿的影响尚不清楚；因此，有生育潜力的女性和男性必须同意在研究开始前和参与研究后的 4 个月内使用有效的避孕措施（激素或屏障避孕或节育方法）；如果女性在参加试验时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的主治医生

• 女性患者必须：

  • 筛查访视前绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或

  • 如果他们有生育能力

    • 同意从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 4 个月（不应使用女用和男用避孕套）同时实施 1 种高效避孕方法和一种额外有效（屏障）避孕方法一起），或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者喜欢的和通常的生活方式； （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法）

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态）也必须：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 6 个月内采取有效的屏障避孕措施（不应同时使用女用和男用避孕套），或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者喜欢的和通常的生活方式； （周期性禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法）
• 肌酐 < 1.5 X 机构正常上限
• OR 肌酐清除率 >= 60 mL/min 对于肌酐水平高于 1.5 X 机构正常上限的患者
• 心脏射血分数 >= 50%
• 白蛋白 > 2.7 克/分升
• 总胆红素 =< 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者除外；如果直接胆红素 =< 1.5 x ULN，吉尔伯特综合征患者可以入组
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 ULN 除非较高水平与白血病浸润有关
• 血红蛋白 > 8 克/分升；患者可能会被输血以接受这个值；输血后溶血引起的间接胆红素升高是允许的
• 所有受试者必须具有理解能力并愿意签署书面知情同意书

• 允许以下患者：

  • 患者可能已经接受过骨髓生长因子、重组促红细胞生成素、沙利度胺、来那度胺、5-阿扎胞苷或地西他滨的 AML 或先前血液病治疗
  • 任何先前的化疗必须在研究治疗的第 1 天前 >= 2 周完成，并且参与者必须从先前的毒性反应中恢复到合格水平
  • 对先前的化疗方案没有限制
  • 患者可能因 AML 或其他疾病接受过造血干细胞移植
  • 在用于计数控制的研究治疗的第 1 天之前和第 1 周期期间，允许使用羟基脲；不允许在第 1 周期完成后使用羟基脲

排除标准：

• 归因于与 pevonedistat 或地西他滨相似的化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 患者在入组研究前两周内接受过针对 AML 的化疗或放疗，或因给药药物而未从不良事件中恢复的患者
• 处于哺乳期和哺乳期的女性，或在筛选期间血清妊娠试验阳性或首次研究药物给药前第 1 天尿妊娠试验阳性的女性
• 除了已治愈的宫颈原位癌 (CIS) 或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外，患有其他（AML 除外）活动性恶性肿瘤的患者；如果患者已完成对既往恶性肿瘤的治疗且无既往恶性肿瘤 > 2 年，则不认为他们患有“当前活动性”恶性肿瘤
• 与癌症无关的危及生命的疾病

• 已知的心肺疾病定义为以下之一：

  • 不稳定型心绞痛
  • 不受控制的高血压（即收缩压 > 180 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）
  • 心肌病或缺血性心脏病史
  • 心律失常（例如，多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史）；永久性心房颤动 (a fib) 定义为 fib >= 6 个月；持续性纤维性颤动定义为持续性纤维性纤维颤动持续 > 7 天和/或需要在筛选前 4 周内复律；但是，< 3 级心房颤动 (a fib) 至少 6 个月的患者可以入组； 3 级 fib 有症状且无法完全控制医学，或通过设备（例如起搏器）或消融控制；允许阵发性纤维性颤动患者入组
  • 植入式心律转复除颤器
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级；或 II 级近期失代偿需要住院治疗或在筛选前 4 周内转诊至心力衰竭诊所），
  • 研究药物首次给药后 6 个月内发生心肌梗塞和/或血运重建（例如，冠状动脉旁路移植术、支架）
  • 筛选前 6 个月以上发生过 ACS、MI 和/或血运重建并且没有心脏症状的缺血性心脏病患者可以参加
  • 中度至重度主动脉瓣和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病变（进行中）
  • 肺动脉高压
• 患有无法控制的凝血病或出血性疾病的患者
• 延长的频率校正 QT (QTc) 间期 > 500 毫秒，根据机构指南计算
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数 (LVEF) < 50%
• 已知的中度至重度慢性阻塞性肺病 (COPD)、间质性肺病和肺纤维化
• 研究者认为可能会干扰研究程序完成的任何严重的医学或精神疾病
• 在任何研究药物首次给药前 14 天内使用任何研究产品进行治疗
• 活动性不受控制的感染或严重传染病，如重症肺炎、脑膜炎、败血症或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染
• 任何研究药物首次给药前 14 天内的大手术或研究期间的预定手术
• 已知的中枢神经系统 (CNS) 受累
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清反应阳性
• 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染；注：分离出乙肝核心抗体阳性的患者（即在乙肝表面抗原阴性和乙肝表面抗体阴性的情况下）必须检测不到乙肝病毒载量；如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则可以纳入丙型肝炎抗体阳性的患者
• 已知的肝硬化或严重的既往肝功能损害
• 在任何研究药物首次给药前 14 天内接受过针对其他恶性疾病的全身抗肿瘤治疗或放射治疗，羟基脲除外
• 白细胞 (WBC) > 50,000/mcL
• 在研究药物首次给药前 14 天内使用具有临床意义的代谢酶诱导剂进行治疗；本研究不允许使用具有临床意义的代谢酶诱导剂（CYP3A4/5 诱导剂）
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献精子的男性患者
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的受试者