Pevonedistat en decitabine bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie met hoog risico

Inclusiecriteria:

• Patiënten gediagnosticeerd met acute myeloïde leukemie (AML) volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), die voldoen aan een van de volgende criteria:

  • 60 jaar of ouder, nieuw gediagnosticeerd, onbehandeld, die niet bereid zijn om conventionele inductiechemotherapie met cytarabine/anthracyclines te ondergaan of niet in aanmerking komen
  • 60 jaar of ouder met recidiverende of refractaire ziekte
  • Jongere volwassen patiënten met niet eerder behandelde hoogrisicoziekte (complex karyotype, inv[3] of t[3;3], t[6;9], monosomaal karyotype, therapiegerelateerde en secundaire ziekte) die niet bereid zijn om kandidaten voor conventionele inductiechemotherapie met cytarabine/anthracyclines en/of allogene stamceltransplantatie
  • Jongere patiënten met refractaire/recidiverende AML die anders geen kandidaat zijn voor allogene stamceltransplantatie
  • Patiënten met een extramedullaire ziekte die aan een van de bovenstaande criteria voldoen, kunnen worden opgenomen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Patiënten met een comorbide medische aandoening, de levensverwachting die hieraan wordt toegeschreven moet groter zijn dan 6 maanden
• De effecten van pevonedistat en decitabine op de zich ontwikkelende foetus zijn niet bekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan het onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

• Vrouwelijke patiënten moeten:

  • Postmenopauzale ten minste 1 jaar vóór het screeningsbezoek, OF
  • Chirurgisch steriel, OF

  • Als ze zwanger kunnen worden

    • Ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet worden gebruikt samen), OF
  • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp; (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)

• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten:

  • Akkoord gaan om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), of
  • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp; (periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)
• Creatinine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• OF creatinineklaring >= 60 ml/min voor patiënten met creatininespiegels hoger dan 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Cardiale ejectiefractie >= 50%
• Albumine > 2,7 g/dL
• Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert; patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als direct bilirubine =< 1,5 x ULN
• Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 ULN tenzij hogere niveaus gerelateerd zijn aan leukemische infiltratie
• Hemoglobine > 8 g/dL; patiënten kunnen een transfusie krijgen om deze waarde te ontvangen; verhoogd indirect bilirubine als gevolg van hemolyse na transfusie is toegestaan
• Alle proefpersonen moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen

• De volgende patiënten zijn toegelaten:

  • Patiënten zijn mogelijk behandeld voor AML of een eerdere hematologische aandoening met myeloïde groeifactoren, recombinant erytropoëtine, thalidomide, lenalidomide, 5-azacitidine of decitabine
  • Elke eerdere chemotherapie moet >= 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid en de deelnemer moet zijn hersteld tot geschiktheidsniveaus van eerdere toxiciteit
  • Er is geen limiet voor eerdere chemokuren
  • Patiënten hebben mogelijk een hematopoëtische stamceltransplantatie gekregen voor AML of andere ziekten
  • Hydroxyurea is toegestaan ​​voorafgaand aan dag 1 van de studiebehandeling voor controle van de telling en tijdens cyclus 1; het gebruik van hydroxyureum is niet toegestaan ​​na voltooiing van cyclus 1

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pevonedistat of decitabine
• Patiënten die eerder chemotherapie of bestraling hebben gekregen voor AML < twee weken voor deelname aan het onderzoek, of degenen die niet zijn hersteld van de bijwerkingen als gevolg van toegediende middelen
• Vrouwen die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of die een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met aanvullende (anders dan AML) actieve maligniteiten, anders dan curatief behandeld carcinoma in situ (CIS) van de cervix, of basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; patiënten worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie voor een eerdere maligniteit hebben voltooid en ziektevrij zijn van eerdere maligniteiten gedurende > 2 jaar
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als een van de volgende:

  • Instabiele angina
  • Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dwz systolische bloeddruk> 180 mm Hg, diastolische bloeddruk> 95 mm Hg)
  • Cardiomyopathie of voorgeschiedenis van ischemische hartziekte
  • Aritmie (bijv. geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes); permanent boezemfibrilleren (een fib) gedefinieerd als een fib >= 6 maanden; aanhoudende fib gedefinieerd als een aanhoudende fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening; patiënten met < graad 3 boezemfibrilleren (a fib) gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen echter worden ingeschreven; graad 3 een fib is symptomatisch en onvolledig medisch onder controle, of onder controle met een apparaat (bijv. Pacemaker) of ablatie; patiënten met paroxismale a fib mogen zich inschrijven
  • Implanteerbare cardioverter-defibrillator
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV; of klasse II met een recente decompensatie die ziekenhuisopname of verwijzing naar een hartfalenkliniek vereist binnen 4 weken voor screening),
  • Myocardinfarct en/of revascularisatie (bijv. coronaire bypass-transplantaat, stent) binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Patiënten met ischemische hartziekte die ACS, MI en/of revascularisatie hebben gehad langer dan 6 maanden voorafgaand aan de screening en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen worden ingeschreven
  • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend)
  • Pulmonale hypertensie
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis
• Verlengd frequentie-gecorrigeerd QT (QTc)-interval van > 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte en longfibrose
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de studieprocedures zou kunnen verstoren
• Behandeling met onderzoeksproducten binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel
• Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte, zoals ernstige longontsteking, meningitis, septikemie of methicilline-resistente Staphylococcus aureus-infectie
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief
• Bekende hepatitis B-oppervlakteantigeen seropositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie; Opmerking: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (dwz in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakteantilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virusbelasting hebben; patiënten met positieve hepatitische C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis
• Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie voor andere kwaadaardige aandoeningen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, behalve hydroxyurea
• Witte bloedcellen (WBC) > 50.000/mcl
• Behandeling met klinisch significante metabolische enzyminductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; klinisch significante metabolische enzyminductoren zijn niet toegestaan ​​tijdens deze studie (CYP3A4/5-inductoren)
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Proefpersonen die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring van het onderzoek