Pevonedistat e Decitabina no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda de Alto Risco

Critério de inclusão:

• Pacientes diagnosticados com leucemia mielóide aguda (LMA) pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), atendendo a um dos seguintes critérios:

  • 60 anos ou mais, recém-diagnosticados, não tratados, que não desejam ou não são candidatos à quimioterapia de indução convencional com citarabina/antraciclinas
  • 60 anos ou mais com doença recidivante ou refratária
  • Pacientes adultos mais jovens com doença de alto risco não tratada anteriormente (cariótipo complexo, inv[3] ou t[3;3], t[6;9], cariótipo monossômico, doença secundária e relacionada à terapia) que não desejam ou não se submeter candidatos à quimioterapia de indução convencional com citarabina/antraciclinas e/ou transplante alogênico de células-tronco
  • Pacientes mais jovens com LMA refratária/recidiva que, de outra forma, não são candidatos a transplante alogênico de células-tronco
  • Pacientes com doença extramedular que atendem a um dos critérios acima podem ser incluídos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Pacientes com doença médica comórbida, a expectativa de vida atribuída a isso deve ser superior a 6 meses
• Os efeitos do pevonedistat e da decitabina no feto em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção eficaz (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e por 4 meses após a duração da participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• Pacientes do sexo feminino devem ser:

  • Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • Cirurgicamente estéril, OU

  • Se tiverem potencial para engravidar

    • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos), OU
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis)
• Creatinina < 1,5 X limite superior institucional do normal
• OU depuração de creatinina >= 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 X limite superior normal institucional
• Fração de ejeção cardíaca >= 50%
• Albumina > 2,7 g/dL
• Bilirrubina total =< limite superior normal institucional (LSN) (exceto em pacientes com síndrome de Gilbert; pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina direta for =< 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 LSN, a menos que níveis mais altos estejam relacionados à infiltração leucêmica
• Hemoglobina > 8 g/dL; os pacientes podem ser transfundidos para receber este valor; bilirrubina indireta elevada devido à hemólise pós-transfusão é permitida
• Todos os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito

• Os seguintes pacientes são permitidos:

  • Os pacientes podem ter sido tratados para LMA ou distúrbio hematológico antecedente com fatores de crescimento mielóide, eritropoetina recombinante, talidomida, lenalidomida, 5-azacitidina ou decitabina
  • Qualquer quimioterapia anterior deve ter sido concluída >= 2 semanas antes do dia 1 do tratamento do estudo e o participante deve ter se recuperado para os níveis de elegibilidade da toxicidade anterior
  • Não há limite para regimes de quimioterapia anteriores
  • Os pacientes podem ter recebido transplante de células-tronco hematopoiéticas para LMA ou outras doenças
  • A hidroxiureia é permitida antes do dia 1 do tratamento do estudo para controle de contagem e durante o ciclo 1; o uso de hidroxiureia não é permitido após a conclusão do ciclo 1

Critério de exclusão:

• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pevonedistate ou decitabina
• Os pacientes receberam quimioterapia ou radiação anterior para LMA < duas semanas antes da inscrição no estudo ou aqueles que não se recuperaram dos eventos adversos devido aos agentes administrados
• Mulheres que estão amamentando e amamentando ou que tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes com outras malignidades ativas (exceto AML), exceto carcinoma in situ (CIS) tratado curativamente do colo do útero ou carcinoma de células escamosas ou basais da pele; os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia para uma malignidade anterior e a doença está livre de malignidades anteriores por > 2 anos
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como uma das seguintes:

  • angina instável
  • Pressão alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Cardiomiopatia ou história de doença isquêmica do coração
  • Arritmia (por exemplo, história de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes); fibrilação atrial permanente (uma fib) definida como uma fib >= 6 meses; fibrilação persistente definida como fibrilação sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem; no entanto, pacientes com fibrilação atrial <grau 3 (uma fib) por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever; grau 3 uma fib é sintomática e incompletamente controlada clinicamente, ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação; pacientes com fibrilação paroxística podem se inscrever
  • Desfibrilador cardioversor implementável
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV; ou classe II com uma descompensação recente que requer hospitalização ou encaminhamento para uma clínica de insuficiência cardíaca dentro de 4 semanas antes da triagem),
  • Infarto do miocárdio e/ou revascularização (por exemplo, enxerto de revascularização do miocárdio, stent) dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo
  • Pacientes com doença cardíaca isquêmica que tiveram SCA, infarto do miocárdio e/ou revascularização há mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever
  • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso)
  • Hipertensão pulmonar
• Pacientes com coagulopatia não controlada ou distúrbio hemorrágico
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) de > 500 ms, calculado de acordo com as diretrizes institucionais
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos
• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave conhecida, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão dos procedimentos do estudo
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo
• Infecção ativa não controlada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite, septicemia ou infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC)
• Conhecido soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• soropositivo conhecido para antígeno de superfície da hepatite B ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C; Observação: os pacientes que têm anticorpo nuclear de hepatite B positivo isolado (ou seja, no cenário de antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo de superfície de hepatite B negativo) devem ter uma carga viral de hepatite B indetectável; pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente
• Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia para outras condições malignas dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo, exceto hidroxiureia
• Glóbulos brancos (WBC) > 50.000/mcL
• Tratamento com indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo; indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos não são permitidos durante este estudo (indutores CYP3A4/5)
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Indivíduos que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo