Cellules dendritiques autologues pulsées avec un vaccin antigénique de lysat tumoral et du nivolumab dans le traitement de patients atteints de glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

• PROCESSUS DE DÉPISTAGE PRÉCHIRURGICAL
• Diagnostic original de glioblastome multiforme (GBM) confirmé par un examen central
• Preuve radiographique de la première récidive selon les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) confirmés par un examen central
• Tumeur GBM unilatérale, récurrente et accessible chirurgicalement pour laquelle une résection extirpative, avec l'intention d'effectuer une résection totale brute ou presque totale brute, est indiquée ; un sujet peut être dépisté s'il a déjà subi une biopsie et s'il doit subir une résection totale macroscopique ou quasi macroscopique ultérieure avant le début d'autres thérapies
• Capacité à comprendre et à signer le formulaire de consentement éclairé pour l'approvisionnement en tumeur indiquant la prise de conscience de la nature expérimentale de cette étude ; le consentement au don de tissu tumoral peut être signé par un représentant légal autorisé (LAR) si l'établissement l'autorise
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Nombre absolu de lymphocytes >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/L)
• Le statut de méthylation du promoteur MGMT de la tumeur d'origine peut être obtenu
• POST-CHIRURGIE, AVANT LA PRÉLEUCAPHERÈSE
• Le traitement de la maladie récurrente doit avoir consisté en une résection chirurgicale s'étendant au-delà de la biopsie uniquement, dans le but d'obtenir une résection brute ou quasi totale de la masse tumorale améliorant le contraste ; les sujets qui ont subi une résection confirmée au-delà de la biopsie restent éligibles pour le processus de dépistage ; seuls les sujets subissant une biopsie seront exclus ; une confirmation centrale est requise avant que le sujet puisse procéder à la leucaphérèse

• Les patients atteints de GBM unilatéral récurrent, confirmé par pathologie centrale (grade IV), sans métastases, restent éligibles à ce protocole

  • Aux fins de cette étude, les rapports de pathologie pour tous les GBM confirmés histologiquement incluent les variantes reconnues du glioblastome (glioblastome à petites cellules, glioblastome à cellules géantes, gliosarcome et glioblastome à composants oligodendrogliaux)
• Tous les sujets doivent avoir suffisamment de protéines de lysat tumoral générées à partir du tissu tumoral réséqué ; cette décision sera prise par le fabricant sous contrat du promoteur et communiquée au site clinique par l'intermédiaire du promoteur ou de son délégué ; cette confirmation n'est pas requise avant la visite de pré-leucaphérèse, mais est requise avant que le sujet puisse procéder à la leucaphérèse
• ÉVALUATION PRÉ-LEUCAPHERÈSE
• Hémoglobine > 10 g/dL (100 g/L)
• Nombre de globules blancs 3,6-11,0 x10^3/mm^3 (3.6-11.0 x 10^9/L)
• Nombre absolu de granulocytes >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Nombre absolu de lymphocytes >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• L'éligibilité est maintenue si ces résultats de laboratoire sont en dehors des plages de référence normales du laboratoire central ou des plages d'échantillons fournies ci-dessus, mais ne sont pas jugés cliniquement significatifs par l'investigateur traitant
• Le niveau d'admissibilité de l'hémoglobine peut être atteint par transfusion ; ces valeurs sont déterminées par un laboratoire central
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) = < 4,0 fois les limites supérieures de la normale (LSN)
• Transaminase glutamique-oxaloacétique (SGOT) sérique = < 4,0 fois la LSN
• Phosphatase alcaline = < 4,0 fois les limites supérieures de la normale (LSN)
• Bilirubine totale =< 1,5 mg/dL (25,7 umol/L)
• Azote uréique sanguin (BUN) = < 1,5 fois LSN
• Créatinine =< 1,5 fois LSN
• Les sujets doivent avoir un indice de performance Karnofsky (KPS)> = 70 lors de la visite de pré-leucaphérèse
• AVANT LE JOUR 0
• Les sujets peuvent avoir reçu une corticothérapie dans le cadre de leur traitement principal ; le traitement aux stéroïdes doit être arrêté ou, si la poursuite de l'utilisation de stéroïdes est cliniquement indiquée, être réduit à un maximum de 2 mg de dexaméthasone par jour (ou l'équivalent) au moins 7 jours avant la première vaccination
• Nombre de globules blancs >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/L)
• Neutrophiles >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Plaquettes >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (90 g/L)
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• SGOT (aspartate aminotransférase [AST]) =< 3 x LSN
• SGPT (alanine aminotransférase [ALT]) =< 3 x LSN

• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN

  • Sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL
• Les sujets doivent avoir une note KPS >= 60 lors de l'évaluation de pré-inscription

Critère d'exclusion:

• PRÉSÉLECTION
• Progression à l'imagerie basée sur les critères RANO dans les 12 semaines suivant la fin de la radiothérapie
• Antécédents d'autres tumeurs malignes antérieures, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers qui ont été jugés complètement résolus 5 ans ou plus avant la chirurgie
• Antécédents de maladie auto-immune ou d'immunodéficience active, connue ou suspectée
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1 ou -2 ou virus lymphotrope humain à cellules T (HTLV)-1 ou -2 connus
• Infection active non contrôlée, telle qu'une maladie sexuellement transmissible (MST), l'herpès, la tuberculose non contrôlée, le paludisme, etc.
• Intolérance connue au cyclophosphamide ou à d'autres agents alkylants, ou à tout composant de tout médicament à l'étude
• Antécédents d'immunothérapie active, y compris thérapie cellulaire dendritique, thérapie cellulaire T, immunisation avec des antigènes tumoraux sous quelque forme que ce soit, tout anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire ou la thérapie par inhibiteur de point de contrôle, comme l'ipilimumab
• Antécédents de réaction grave liée à la perfusion à tout traitement biologique
• Femmes gravides ou allaitantes
• Incapacité d'obtenir un consentement éclairé en raison de problèmes psychiatriques ou de complications médicales
• Tout syndrome génétique connu de susceptibilité au cancer
• Tout test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• À OU AUTOUR DE LA CHIRURGIE
• Glioblastome bilatéral ou métastatique détecté au diagnostic, pendant la chirurgie ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) post-chirurgicale ; les tumeurs peuvent traverser, mais pas au-delà, le corps calleux
• Preuve IRM postopératoire de biopsie uniquement, sans résection tumorale significative, confirmée par l'examinateur central
• Implantation de wafers Gliadel (polifeprosan 20 avec implant carmustine) en chirurgie
• VISITE PRÉ-LEUCAPHERÈSE
• Tests VIH-1, -2 ou HTLV-1, -2 positifs
• Receveur d'allogreffes d'organes
• Allergies aux réactifs utilisés dans cette étude

• Incapable d'arrêter ou de réduire le traitement stéroïdien à pas plus de 2 mg de dexaméthasone par jour (ou équivalent) avant la leucaphérèse ; l'utilisation de stéroïdes doit être arrêtée ou réduite à la dose la plus faible cliniquement acceptable environ 7 jours avant la leucaphérèse ; la visite de leucaphérèse doit être programmée au moins 21 jours avant le jour 0 prévu

  • Il est essentiel de réduire l'administration de stéroïdes à la dose la plus faible possible, car les stéroïdes interfèrent avec la fabrication de DCVax-L en entravant la capacité des monocytes à adhérer aux surfaces en plastique pendant la purification ; la leucaphérèse doit avoir lieu au moins 21 jours avant la date prévue d'administration du DCVax-L
• Incapacité ou refus de revenir pour les visites requises et les examens de suivi
• EXCLUSION AVANT LE JOUR 0
• Moins de 6 doses de DCVax-L disponibles pour l'administration
• Nécessité continue de médicaments susceptibles d'affecter la fonction immunitaire ; les exceptions sont les suivantes : doses d'AINS en vente libre, d'acétaminophène (paracétamol) ou d'acide acétylsalicylique (aspirine)
• Infection aiguë : toute infection virale, bactérienne ou fongique active nécessitant un traitement spécifique ; l'antibiothérapie doit être terminée au moins 7 jours avant la première administration de DCVax-L/nivolumab
• Fièvre >= 101,5 degrés Fahrenheit (F) (38,6 degrés Celsius [C]); si considéré comme possiblement transitoire, un nouveau test est autorisé
• Conditions médicales intercurrentes instables ou graves
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont enceintes ou qui allaitent ou qui n'utilisent pas de contraception adéquate et qui sont prêtes à le faire pour éviter une grossesse pendant 5 mois après la visite de la semaine 20
• Hommes sexuellement actifs avec WOCBP et ne souhaitant pas utiliser de méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an pendant 7 mois après la visite de la semaine 20
• Toute dose de stéroïdes dépassant 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude