Autologa dendritiska celler pulserade med tumörlysatantigenvaccin och nivolumab vid behandling av patienter med återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

• SCREENING FÖRE KIRURGIPROCESS
• Ursprunglig diagnos av glioblastoma multiforme (GBM) bekräftad av central granskning
• Röntgenbevis på första recidiv per Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier bekräftade av central granskning
• Kirurgiskt tillgänglig, unilateral, återkommande GBM-tumör för vilken exstirpativ resektion, med avsikt att utföra en total eller nästan brutto total resektion, är indicerad; en patient kan screenas om han eller hon har haft en tidigare biopsi och är planerad för en efterföljande grov eller nästan brutto total resektion innan andra behandlingar påbörjas
• Förmåga att förstå och underteckna formuläret för informerat samtycke för tumöranskaffning som indikerar medvetenhet om denna studies undersökningskaraktär; samtycket till tumörvävnadsdonation kan undertecknas av en lagligt auktoriserad representant (LAR) om institutionen tillåter det
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Absolut lymfocytantal >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/L)
• MGMT-promotormetyleringsstatus för den ursprungliga tumören kan erhållas
• EFTER OPERATIONEN, INNAN PRE-LEUKAFERES
• Terapi för återkommande sjukdom måste ha bestått av kirurgisk resektion som sträcker sig bortom enbart biopsi, med avsikten att uppnå grov eller nästan total resektion av den kontrasthöjande tumörmassan; försökspersoner som genomgick resektion bekräftad efter biopsi förblir kvalificerade för screeningprocessen; försökspersoner som endast genomgår en biopsi kommer att uteslutas; central bekräftelse krävs innan patienten kan gå vidare till leukaferes

• Patienter med återkommande unilateral GBM, bekräftad genom central patologi (grad IV), utan metastaser, förblir berättigade till detta protokoll

  • För denna studies syfte inkluderar patologirapporter för all histologiskt bekräftad GBM de erkända varianterna av glioblastom (småcelligt glioblastom, jättecellsglioblastom, gliosarkom och glioblastom med oligodendrogliala komponenter)
• Alla försökspersoner måste ha tillräckligt med tumörlysatprotein genererat från den resekerade tumörvävnaden; detta beslut kommer att göras av sponsorns kontrakterade tillverkare och meddelas den kliniska platsen genom sponsorn eller dess utsedda; denna bekräftelse krävs inte före före-leukaferesbesöket, men krävs innan patienten kan gå vidare till leukaferes
• UTVÄRDERING FÖRE LEUKAFERES
• Hemoglobin > 10 g/dL (100 g/L)
• Antal vita blodkroppar 3,6-11,0 x 10^3/mm^3 (3,6-11,0 x 10^9/L)
• Absolut granulocytantal >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Absolut antal lymfocyter >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Trombocytantal >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Kvalificeringen bibehålls om dessa laboratorieresultat ligger utanför det centrala laboratoriets normala referensintervall eller provintervallen som anges ovan men inte bedöms som kliniskt signifikanta av den behandlande utredaren
• Berättigande nivå för hemoglobin kan nås genom transfusion; dessa värden bestäms av ett centralt laboratorium
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) =< 4,0 gånger övre normalgränsen (ULN)
• Serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) =< 4,0 gånger ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 4,0 gånger övre normalgränsen (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 mg/dL (25,7 umol/L)
• Blodureakväve (BUN) =< 1,5 gånger ULN
• Kreatinin =< 1,5 gånger ULN
• Försökspersoner måste ha en Karnofsky prestationsstatus (KPS)-betyg >= 70 vid före-leukaferesbesöket
• FÖRE DAG 0
• Försökspersoner kan ha fått steroidbehandling som en del av sin primära behandling; steroidbehandling bör avbrytas eller, om fortsatt steroidanvändning är kliniskt indicerad, minskas till högst 2 mg dexametason per dag (eller motsvarande) minst 7 dagar före den första immuniseringen
• Antal vita blodkroppar >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/L)
• Neutrofiler >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Trombocyter >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (90 g/L)
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• SGOT (aspartataminotransferas [ASAT]) =< 3 x ULN
• SGPT (alaninaminotransferas [ALT]) =< 3 x ULN

• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN

  • Förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL
• Ämnen måste ha ett KPS-betyg på >= 60 vid förhandsutvärderingen

Exklusions kriterier:

• FÖRHANDSVISNING
• Progression på bildbehandling baserat på RANO-kriterier inom 12 veckor efter avslutad strålbehandling
• Historik av annan tidigare malignitet förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer eller in situ cervixcancer eller andra cancerformer som ansågs vara helt försvunnit 5 eller fler år före operationen
• Historik med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun eller immunbristsjukdom
• Känt humant immunbristvirus (HIV)-1 eller -2 eller humant T-cells lymfotropiskt virus (HTLV)-1 eller -2 positivitet
• Aktiv okontrollerad infektion, såsom en sexuellt överförbar sjukdom (STD), herpes, okontrollerad tuberkulos, malaria, etc.
• Känd intolerans mot cyklofosfamid eller andra alkyleringsmedel, eller någon komponent i något studieläkemedel
• Historik av aktiv immunterapi, inklusive dendritisk cellterapi, T-cellsterapi, immunisering med tumörantigener i någon form, någon anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollpunktsvägar eller kontrollpunktshämmare som ipilimumab
• Historik med allvarlig infusionsrelaterad reaktion på någon biologisk behandling
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Oförmåga att erhålla informerat samtycke på grund av psykiatriska eller komplicerande medicinska problem
• Alla kända genetiska cancerkänslighetssyndrom
• Alla positiva tester för hepatit B virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C virus ribonukleinsyra (HCV antikropp) som tyder på akut eller kronisk infektion
• VID ELLER OMKRING OPERATION
• Bilateralt eller metastaserande glioblastom detekterat vid diagnos, under operation eller vid postkirurgisk magnetisk resonanstomografi (MRT); tumörer kan passera in i, men inte bortom, corpus callosum
• Postoperativ MRT-bevis för endast biopsi, utan signifikant tumörresektion, bekräftat av central granskare
• Implantation av gliadelwafers (polifeprosan 20 med karmustinimplantat) vid operation
• PRE-LEUKAPHERESBESÖK
• Positiva HIV-1, -2 eller HTLV-1, -2 tester
• Mottagare av organallotransplantat
• Allergier mot reagenser som används i denna studie

• Kan inte stoppa eller minska steroidbehandlingen till högst 2 mg dexametason per dag (eller motsvarande) före leukaferes; steroidanvändning ska avbrytas eller minskas till den lägsta kliniskt acceptabla dosen cirka 7 dagar före leukaferes; leukaferesbesöket måste schemaläggas att ske minst 21 dagar före den beräknade dag 0

  • Det är avgörande att minska steroidadministrationen till lägsta möjliga dos, eftersom steroider stör DCVax-L-tillverkningen genom att försämra monocyternas förmåga att vidhäfta plastytor under rening; leukaferes bör ske minst 21 dagar före det beräknade datumet för administrering av DCVax-L
• Oförmåga eller ovilja att återvända för nödvändiga besök och uppföljningsprov
• EXKLUSION FÖRE DAG 0
• Färre än 6 doser DCVax-L tillgängliga för administrering
• Fortsatt behov av mediciner som kan påverka immunförsvaret; Följande är undantag: receptfria doser av NSAID, paracetamol (paracetamol) eller acetylsalicylsyra (aspirin)
• Akut infektion: alla aktiva virus-, bakterie- eller svampinfektioner som kräver specifik terapi; antibiotikabehandling måste avslutas minst 7 dagar före den första administreringen av DCVax-L/nivolumab
• Feber >= 101,5 grader Fahrenheit (F) (38,6 grader Celsius [C]); om det anses vara möjligt övergående är omtestning tillåten
• Instabila eller allvarliga interkurrenta medicinska tillstånd
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som är gravida eller ammande eller som inte använder adekvat preventivmedel och som är villiga att göra det för att undvika graviditet i 5 månader efter besöket vecka 20
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP och inte är villiga att använda någon preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år i 7 månader efter besöket vecka 20
• Varje dos av steroider som överstiger 10 mg/dag av prednison (eller motsvarande) inom 2 veckor före administrering av studieläkemedlet