Autologe dendritische cellen gepulseerd met tumorlysaatantigeenvaccin en nivolumab bij de behandeling van patiënten met recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

• PRE-CHIRURGIE SCREENING PROCES
• Oorspronkelijke diagnose multiform glioblastoom (GBM) bevestigd door centrale beoordeling
• Radiografisch bewijs van eerste recidief volgens Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-criteria bevestigd door centrale beoordeling
• Chirurgisch toegankelijke, unilaterale, recidiverende GBM-tumor waarvoor extirpatieve resectie is geïndiceerd, met de bedoeling een totale of bijna totale resectie uit te voeren; een proefpersoon kan worden gescreend als hij of zij eerder een biopsie heeft gehad en een volgende grove of bijna totale resectie is gepland voordat met andere therapieën wordt begonnen
• Vaardigheid om het geïnformeerde toestemmingsformulier voor tumorverkrijging te begrijpen en te ondertekenen, waarmee wordt aangegeven dat men op de hoogte is van het onderzoekskarakter van deze studie; de toestemming voor tumorweefseldonatie kan worden ondertekend door een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) indien toegestaan ​​door de instelling
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Absoluut aantal lymfocyten >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/L)
• MGMT-promotermethyleringsstatus van de oorspronkelijke tumor kan worden verkregen
• POST-CHIRURGIE, VOORAFGAAND AAN PRE-LEUKAFERESE
• Therapie voor recidiverende ziekte moet hebben bestaan ​​uit chirurgische resectie die verder gaat dan alleen biopsie, met de bedoeling om grove of bijna volledige resectie van de contrastverhogende tumormassa te bereiken; proefpersonen die een resectie hebben ondergaan die na een biopsie is bevestigd, blijven in aanmerking komen voor het screeningsproces; proefpersonen die alleen een biopsie ondergaan, worden uitgesloten; centrale bevestiging is vereist voordat de proefpersoon kan overgaan tot leukaferese

• Patiënten met recidiverende unilaterale GBM, bevestigd via centrale pathologie (graad IV), zonder metastasen, blijven in aanmerking komen voor dit protocol

  • Voor de doeleinden van deze studie omvatten pathologierapporten voor alle histologisch bevestigde GBM de erkende varianten van glioblastoom (kleincellig glioblastoom, reuzencellig glioblastoom, gliosarcoom en glioblastoom met oligodendrogliale componenten)
• Alle proefpersonen moeten voldoende tumorlysaateiwit hebben dat is gegenereerd uit het gereseceerde tumorweefsel; deze bepaling zal worden gemaakt door de gecontracteerde fabrikant van de sponsor en via de sponsor of zijn vertegenwoordiger worden meegedeeld aan de klinische locatie; deze bevestiging is niet vereist voorafgaand aan het pre-leukaferesebezoek, maar is vereist voordat de proefpersoon kan overgaan tot leukaferese
• PRE-LEUKAFERESE EVALUATIE
• Hemoglobine > 10 g/dl (100 g/l)
• Aantal witte bloedcellen 3,6-11,0 x 10^3/mm^3 (3,6-11,0 x 10^9/L)
• Absoluut aantal granulocyten >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Absoluut aantal lymfocyten >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Geschiktheid blijft behouden als deze laboratoriumresultaten buiten de normale referentiebereiken van het centrale laboratorium of de hierboven vermelde monsterbereiken vallen, maar door de behandelend onderzoeker niet als klinisch significant worden beschouwd
• Geschiktheidsniveau van hemoglobine kan worden bereikt door transfusie; deze waarden worden bepaald door een centraal laboratorium
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 4,0 keer bovengrens van normaal (ULN)
• Serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) =< 4,0 keer ULN
• Alkalische fosfatase =< 4,0 maal de bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,5 mg/dL (25,7 umol/L)
• Bloedureumstikstof (BUN) =< 1,5 keer ULN
• Creatinine =< 1,5 keer ULN
• Onderwerpen moeten een Karnofsky-prestatiestatus (KPS) -score> = 70 hebben bij het pre-leukaferese-bezoek
• VOOR DAG 0
• Proefpersonen hebben mogelijk steroïdetherapie gekregen als onderdeel van hun primaire behandeling; behandeling met steroïden moet worden stopgezet of, als voortzetting van het gebruik van steroïden klinisch geïndiceerd is, moet worden afgebouwd tot niet meer dan 2 mg dexamethason per dag (of equivalent) ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste immunisatie
• Aantal witte bloedcellen >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/L)
• Neutrofielen >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl (90 g/l)
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• SGOT (aspartaataminotransferase [AST]) =< 3 x ULN
• SGPT (alanine aminotransferase [ALT]) =< 3 x ULN

• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN

  • Behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dL moeten hebben
• Onderwerpen moeten een KPS-beoordeling a >= 60 hebben bij de pre-inschrijvingsevaluatie

Uitsluitingscriteria:

• PRE-SCREENING
• Progressie op beeldvorming gebaseerd op RANO-criteria binnen 12 weken na beëindiging van radiotherapie
• Geschiedenis van andere eerdere maligniteiten behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of in situ baarmoederhalskanker of andere vormen van kanker die 5 jaar of langer voorafgaand aan de operatie als volledig verdwenen werden beschouwd
• Geschiedenis van actieve, bekende of vermoede auto-immuun- of immunodeficiëntieziekte
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 of -2 of humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV)-1 of -2 positiviteit
• Actieve ongecontroleerde infectie, zoals een seksueel overdraagbare aandoening (SOA), herpes, ongecontroleerde tuberculose, malaria, enz.
• Bekende intolerantie voor cyclofosfamide of andere alkylerende middelen, of voor een bestanddeel van een onderzoeksgeneesmiddel
• Geschiedenis van actieve immunotherapie, waaronder dendritische celtherapie, T-celtherapie, immunisatie met tumorantigenen in welke vorm dan ook, elk anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam, of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncheckpointroutes of therapie met checkpointremmers, zoals ipilimumab
• Geschiedenis van een ernstige infusiegerelateerde reactie op een biologische therapie
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Onvermogen om geïnformeerde toestemming te verkrijgen vanwege psychiatrische of complicerende medische problemen
• Alle bekende genetische kankergevoeligheidssyndromen
• Elke positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam) indicatief voor acute of chronische infectie
• BIJ OF ROND EEN CHIRURGIE
• Bilateraal of gemetastaseerd glioblastoom gedetecteerd bij diagnose, tijdens chirurgie of bij postoperatieve magnetische resonantiebeeldvorming (MRI); tumoren kunnen het corpus callosum binnendringen, maar niet verder
• Postoperatief MRI-bewijs van alleen biopsie, zonder significante tumorresectie, bevestigd door centrale beoordelaar
• Implantatie van Gliadel-wafels (polifeprosan 20 met carmustine-implantaat) bij een operatie
• PRE-LEUKAFERESE BEZOEK
• Positieve HIV-1, -2 of HTLV-1, -2 tests
• Ontvanger van orgaantransplantaten
• Allergieën voor reagentia die in dit onderzoek zijn gebruikt

• Niet in staat om de behandeling met steroïden te stoppen of af te bouwen tot niet meer dan 2 mg dexamethason per dag (of equivalent) voorafgaand aan leukaferese; het gebruik van steroïden moet ongeveer 7 dagen vóór leukaferese worden gestopt of afgebouwd tot de laagste klinisch aanvaardbare dosis; het leukaferesebezoek moet minimaal 21 dagen vóór de geplande dag 0 plaatsvinden

  • Het is van cruciaal belang om de toediening van steroïden tot de laagst mogelijke dosis te verminderen, aangezien steroïden de productie van DCVax-L verstoren door het vermogen van monocyten om tijdens zuivering aan plastic oppervlakken te hechten te belemmeren; leukaferese moet ten minste 21 dagen vóór de geplande datum van DCVax-L-toediening plaatsvinden
• Onvermogen of onwil om terug te komen voor vereiste bezoeken en vervolgonderzoeken
• UITSLUITING VOOR DAG 0
• Er zijn minder dan 6 doses DCVax-L beschikbaar voor toediening
• Voortdurende behoefte aan medicijnen die de immuunfunctie kunnen beïnvloeden; de volgende zijn uitzonderingen: niet-voorgeschreven sterktedoses van NSAID's, paracetamol (paracetamol) of acetylsalicylzuur (aspirine)
• Acute infectie: elke actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie die specifieke therapie vereist; behandeling met antibiotica moet ten minste 7 dagen vóór de eerste toediening van DCVax-L/nivolumab zijn voltooid
• Koorts >= 101,5 graden Fahrenheit (F) (38,6 graden Celsius [C]); als het als mogelijk van voorbijgaande aard wordt beschouwd, is opnieuw testen toegestaan
• Onstabiele of ernstige bijkomende medische aandoeningen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die zwanger zijn of borstvoeding geven of die geen adequate anticonceptie gebruiken en bereid zijn dit te doen om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden na het bezoek van week 20
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP en geen anticonceptiemethode willen gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar gedurende 7 maanden na het bezoek van week 20
• Elke dosis steroïden van meer dan 10 mg / dag prednison (of equivalent) binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel