Autológ dendritikus sejtek tumorlizátum antigén vakcinával és nivolumabbal pulzálva visszatérő glioblasztómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• MŰTÉT ELŐTT SZŰRÉS FOLYAMATA
• A glioblastoma multiforme (GBM) eredeti diagnózisát központi felülvizsgálat erősítette meg
• Az első kiújulás radiográfiás bizonyítékai a Neuro-oncology (RANO) kritériumai alapján, központi felülvizsgálattal megerősítve
• Sebészileg hozzáférhető, egyoldalú, visszatérő GBM-daganat, amelynél extirpatív reszekció javasolt, bruttó teljes vagy közel bruttó teljes reszekció elvégzésére; az alany szűrésére akkor kerülhet sor, ha korábban biopsziát vettek át, és egy következő bruttó vagy közel bruttó teljes reszekciót terveznek más terápiák megkezdése előtt
• Képes megérteni és aláírni a daganatszerzéssel kapcsolatos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, jelezve, hogy tudatában van ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegének; a daganatszövet-adományozási hozzájárulást a törvényesen meghatalmazott képviselő (LAR) aláírhatja, ha az intézmény engedélyezi
• Várható élettartam >= 12 hét
• Abszolút limfocitaszám >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/l)
• Az eredeti tumor MGMT-promóter-metilációs státusza megszerezhető
• MŰTÉT UTÁN, PRE-LEUKAFEREZIS ELŐTT
• A visszatérő betegségek terápiájának csak a biopszián túlmutató sebészi reszekcióból kell állnia, azzal a céllal, hogy elérje a kontrasztanyagot fokozó daganattömeg durva vagy csaknem teljes reszekcióját; a biopszián túl megerősített reszekción átesett alanyok továbbra is jogosultak a szűrési folyamatra; a csak biopszián átesett alanyok kizárásra kerülnek; központi megerősítés szükséges ahhoz, hogy az alany leukaferézisbe kezdhessen

• Azok a betegek, akiknél visszatérő unilaterális GBM, amelyet centrális patológiával igazoltak (IV. fokozat), metasztázisok nélkül továbbra is jogosultak erre a protokollra

  • E tanulmány céljaira az összes szövettanilag megerősített GBM patológiai jelentései tartalmazzák a glioblasztóma felismert változatait (kissejtes glioblasztóma, óriássejtes glioblasztóma, glioszarkóma és glioblasztóma oligodendrogliális komponensekkel).
• Minden alanynak elegendő tumorlizátum fehérjével kell rendelkeznie, amelyet a kimetszett tumorszövetből állítottak elő; ezt a döntést a megbízó szerződött gyártója hozza meg, és a megbízó vagy megbízottja útján közli a klinikai helyszínnel; ez a megerősítés nem szükséges a leukaferézis előtti vizit előtt, de szükséges ahhoz, hogy az alany leukaferézisbe kezdhessen
• LEUKAFEREZIS ELŐTT ÉRTÉKELÉS
• Hemoglobin > 10 g/dl (100 g/l)
• Fehérvérsejtszám 3,6-11,0 x 10^3/mm^3 (3,6-11,0 x 10^9/l)
• Abszolút granulocitaszám >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/l)
• Abszolút limfocitaszám >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/l)
• A jogosultság megmarad, ha ezek a laboratóriumi eredmények kívül esnek a központi laboratórium normál referenciatartományain vagy a fent megadott mintatartományokon, de a kezelő vizsgáló nem tartja klinikailag jelentősnek.
• A hemoglobin alkalmassági szintje transzfúzióval érhető el; ezeket az értékeket egy központi laboratórium határozza meg
• A szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) = a normálérték felső határának (ULN) 4,0-szerese
• A szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) = < 4,0-szerese az ULN-nek
• Alkáli foszfatáz = a normálérték felső határának (ULN) 4,0-szerese
• Összes bilirubin = < 1,5 mg/dl (25,7 umol/L)
• A vér karbamid-nitrogénje (BUN) = a normálérték felső határának 1,5-szerese
• Kreatinin = < 1,5-szerese a felső határértéknek
• Az alanyoknak Karnofsky teljesítménystátusz (KPS) besorolása >= 70 kell legyen a leukaferezis előtti látogatáson
• A 0. NAP ELŐTT
• Az alanyok elsődleges kezelésük részeként szteroidterápiát kaphattak; a szteroid kezelést le kell állítani, vagy ha a szteroidhasználat folytatása klinikailag indokolt, csökkenteni kell legfeljebb napi 2 mg dexametazonra (vagy azzal egyenértékűre) legalább 7 nappal az első immunizálás előtt
• Fehérvérsejtszám >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/l)
• Neutrofilek >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/l)
• Vérlemezkék >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/l)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (90 g/l)
• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• SGOT (aszpartát-aminotranszferáz [AST]) = < 3 x ULN
• SGPT (alanin aminotranszferáz [ALT]) = < 3 x ULN

• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN

  • Kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubinszintnek <3,0 mg/dl-nek kell lennie
• Az alanyoknak a beiratkozás előtti értékeléskor a >= 60 KPS besorolással kell rendelkezniük

Kizárási kritériumok:

• ELŐSZŰRÉS
• Progresszió a képalkotáson a RANO kritériumok alapján a sugárterápia befejezését követő 12 héten belül
• Egyéb rosszindulatú daganat a kórelőzményében, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, in situ méhnyakrákot vagy más olyan daganatos megbetegedést, amelyeket 5 vagy több évvel a műtét előtt teljesen megszűntnek tekintettek
• Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun vagy immunhiányos betegség az anamnézisben
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV)-1 vagy -2 vagy humán T-sejt limfotróp vírus (HTLV)-1 vagy -2 pozitivitás
• Aktív, ellenőrizetlen fertőzés, például szexuális úton terjedő betegség (STD), herpesz, ellenőrizetlen tuberkulózis, malária stb.
• ismert intolerancia ciklofoszfamiddal vagy más alkilezőszerekkel, vagy bármely vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjével szemben
• Aktív immunterápia története, beleértve a dendritesejtes terápiát, T-sejt terápiát, bármilyen formában lévő tumorantigénekkel végzett immunizálást, bármilyen anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 antitestet, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat vagy az ellenőrzőpont inhibitor terápiát célozza meg, mint például az ipilimumab
• Súlyos, infúzióval összefüggő reakció a kórelőzményben bármilyen biológiai terápia hatására
• Súlyos vagy szoptató nőstények
• A tájékozott beleegyezés megszerzésének képtelensége pszichiátriai vagy bonyolultabb egészségügyi problémák miatt
• Bármely ismert genetikai rákérzékenységi szindróma
• Bármilyen pozitív teszt a hepatitis B vírus felületi antigénjére (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsavára (HCV antitest) akut vagy krónikus fertőzésre utal
• MŰTÉTEN VAGY KÖRÜL
• Kétoldali vagy metasztatikus glioblasztóma diagnosztizálásakor, műtét során vagy műtét utáni mágneses rezonancia képalkotás (MRI) során; a daganatok átjuthatnak a corpus callosumba, de nem azon túl
• Csak a posztoperatív MRI biopszia bizonyítéka, jelentős tumorreszekció nélkül, a központi értékelő megerősítette
• Gliadel ostyák (polifeprosan 20 karmusztin implantátummal) beültetése műtéten
• LEUKAFEREZIS ELŐTT LÁTOGATÁS
• Pozitív HIV-1, -2 vagy HTLV-1, -2 teszt
• Szerv-allograftok címzettje
• Allergiák a vizsgálatban használt reagensekre

• Nem tudja abbahagyni vagy csökkenteni a szteroid kezelést napi 2 mg-nál több dexametazonra (vagy azzal egyenértékűre) a leukaferézis előtt; a szteroidhasználatot le kell állítani, vagy a legalacsonyabb klinikailag elfogadható dózisra kell csökkenteni körülbelül 7 nappal a leukaferézis előtt; a leukaferézis látogatást legalább 21 nappal a tervezett 0. nap előtt kell megtenni

  • Kritikus a szteroid adagolást a lehető legalacsonyabb dózisra csökkenteni, mivel a szteroidok zavarják a DCVax-L előállítását azáltal, hogy gátolják a monociták azon képességét, hogy a tisztítás során a műanyag felületekhez tapadjanak; a leukaferézisnek legalább 21 nappal a DCVax-L beadása előtt meg kell történnie
• Képtelenség vagy nem hajlandó visszatérni a kötelező látogatásokra és utóvizsgákra
• KIZÁRÁS A 0. NAP ELŐTT
• Kevesebb, mint 6 adag DCVax-L beadható
• Folyamatos igény olyan gyógyszerekre, amelyek befolyásolhatják az immunrendszer működését; a következők kivételek: vény nélkül kapható NSAID-ok, acetaminofen (paracetamol) vagy acetilszalicilsav (aszpirin)
• Akut fertőzés: minden aktív vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés, amely specifikus terápiát igényel; az antibiotikus kezelést legalább 7 nappal az első DCVax-L/nivolumab beadása előtt be kell fejezni
• Láz >= 101,5 Fahrenheit (F) (38,6 Celsius-fok [C]); ha lehetséges, hogy átmeneti, az újbóli tesztelés megengedett
• Instabil vagy súlyos interkurrens egészségügyi állapotok
• Fogamzóképes nők (WOCBP), akik terhesek vagy szoptatnak, vagy akik nem használnak megfelelő fogamzásgátlást, és hajlandóak arra, hogy elkerüljék a terhességet 5 hónapig a 20. heti látogatást követően
• Férfiak, akik szexuálisan aktívak WOCBP-vel, és nem hajlandók semmilyen fogamzásgátló módszert használni, és a sikertelenség aránya kevesebb, mint évi 1% a 20. heti látogatás után 7 hónapig
• 10 mg/nap prednizont (vagy azzal egyenértékűt) meghaladó szteroiddózis a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül