Células dendríticas autólogas pulsadas com vacina de antígeno lisado de tumor e nivolumab no tratamento de pacientes com glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

• PROCESSO DE TRIAGEM PRÉ-CIRURGIA
• Diagnóstico original de glioblastoma multiforme (GBM) confirmado por revisão central
• Evidência radiográfica da primeira recorrência por critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO) confirmados por revisão central
• Tumor de GBM recorrente, unilateral e acessível cirurgicamente, para o qual está indicada a ressecção extirpativa, com a intenção de realizar uma ressecção total grosseira ou quase total; um sujeito pode ser rastreado se ele ou ela teve uma biópsia anterior e está agendado para uma ressecção subseqüente grosseira ou quase grosseira total antes do início de outras terapias
• Capacidade de compreender e assinar o formulário de consentimento informado para obtenção do tumor, indicando consciência da natureza investigativa deste estudo; o consentimento para doação de tecido tumoral pode ser assinado por um representante legalmente autorizado (LAR) se permitido pela instituição
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Contagem absoluta de linfócitos >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/L)
• O estado de metilação do promotor MGMT do tumor original pode ser obtido
• PÓS-CIRURGIA, ANTES DA PRÉ-LEUCAFÉRESE
• A terapia para doença recorrente deve ter consistido em ressecção cirúrgica estendendo-se além da biópsia apenas, com a intenção de obter ressecção macroscópica ou quase total da massa tumoral realçada pelo contraste; indivíduos que foram submetidos a ressecção confirmada além da biópsia permanecem elegíveis para o processo de triagem; sujeitos submetidos apenas a uma biópsia serão excluídos; confirmação central é necessária antes que o sujeito possa prosseguir para a leucaférese

• Pacientes com GBM unilateral recorrente, confirmado por patologia central (grau IV), sem metástases, permanecem elegíveis para este protocolo

  • Para os fins deste estudo, os relatórios de patologia para todos os GBM confirmados histologicamente incluem as variantes reconhecidas de glioblastoma (glioblastoma de pequenas células, glioblastoma de células gigantes, gliossarcoma e glioblastoma com componentes oligodendrogliais)
• Todos os indivíduos devem ter proteína lisada tumoral suficiente gerada a partir do tecido tumoral ressecado; esta determinação será feita pelo fabricante contratado pelo patrocinador e comunicada ao centro clínico por meio do patrocinador ou seu designado; esta confirmação não é necessária antes da visita pré-leucaférese, mas é necessária antes que o sujeito possa prosseguir para a leucaférese
• AVALIAÇÃO PRÉ-LEUCAFÉRESE
• Hemoglobina > 10 g/dL (100 g/L)
• Contagem de glóbulos brancos 3,6-11,0 x 10^3/mm^3 (3,6-11,0 x 10^9/L)
• Contagem absoluta de granulócitos >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Contagem absoluta de linfócitos >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• A elegibilidade é mantida se esses resultados laboratoriais estiverem fora dos intervalos de referência normais do laboratório central ou dos intervalos de amostra fornecidos acima, mas não forem considerados clinicamente significativos pelo investigador responsável pelo tratamento
• O nível de elegibilidade da hemoglobina pode ser alcançado por transfusão; esses valores são determinados por um laboratório central
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) = < 4,0 vezes os limites superiores do normal (LSN)
• Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) = < 4,0 vezes LSN
• Fosfatase alcalina =< 4,0 vezes os limites superiores do normal (ULN)
• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dL (25,7 umol/L)
• Azoto ureico no sangue (BUN) = < 1,5 vezes LSN
• Creatinina = < 1,5 vezes LSN
• Os indivíduos devem ter uma classificação de status de desempenho de Karnofsky (KPS) >= 70 na visita pré-leucaférese
• ANTES DO DIA 0
• Os indivíduos podem ter recebido terapia com esteroides como parte de seu tratamento primário; o tratamento com esteroides deve ser interrompido ou, se o uso continuado de esteroides for clinicamente indicado, reduzido para não mais que 2 mg de dexametasona por dia (ou equivalente) pelo menos 7 dias antes da primeira imunização
• Contagem de glóbulos brancos >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/L)
• Neutrófilos >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (90 g/L)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• SGOT (aspartato aminotransferase [AST]) = < 3 x LSN
• SGPT (alanina aminotransferase [ALT]) = < 3 x LSN

• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN

  • Exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que devem apresentar bilirrubina total < 3,0 mg/dL
• Os indivíduos devem ter uma classificação KPS >= 60 na avaliação pré-inscrição

Critério de exclusão:

• PRÉ-TRIAGEM
• Progressão na imagem com base nos critérios RANO dentro de 12 semanas após a conclusão da radioterapia
• História de outra malignidade anterior, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente ou câncer cervical in situ ou outros cânceres que foram considerados totalmente resolvidos 5 ou mais anos antes da cirurgia
• História de doença autoimune ou imunodeficiência ativa, conhecida ou suspeita
• Positividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) -1 ou -2 ou vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV) -1 ou -2
• Infecção ativa descontrolada, como uma doença sexualmente transmissível (DST), herpes, tuberculose descontrolada, malária, etc.
• Intolerância conhecida à ciclofosfamida ou outros agentes alquilantes, ou qualquer componente de qualquer medicamento do estudo
• Histórico de imunoterapia ativa, incluindo terapia com células dendríticas, terapia com células T, imunização com antígenos tumorais em qualquer forma, qualquer anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico ou terapia inibidora de ponto de controle, como ipilimumabe
• História de reação grave relacionada à infusão a qualquer terapia biológica
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Incapacidade de obter consentimento informado devido a problemas psiquiátricos ou médicos complicadores
• Qualquer síndrome genética conhecida de suscetibilidade ao câncer
• Qualquer teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicativo de infecção aguda ou crônica
• NA CIRURGIA OU PRÓXIMA
• Glioblastoma bilateral ou metastático detectado no diagnóstico, durante a cirurgia ou na ressonância magnética (MRI) pós-cirúrgica; os tumores podem atravessar, mas não além, o corpo caloso
• Evidência de ressonância magnética pós-operatória de apenas biópsia, sem ressecção tumoral significativa, confirmada pelo revisor central
• Implantação de wafers de Gliadel (polifeprosan 20 com implante de carmustina) na cirurgia
• VISITA PRÉ-LEUCAFÉRESE
• Testes positivos para HIV-1, -2 ou HTLV-1, -2
• Receptor de aloenxertos de órgãos
• Alergias aos reagentes usados ​​neste estudo

• Incapaz de interromper ou diminuir o tratamento com esteroides para não mais que 2 mg de dexametasona por dia (ou equivalente) antes da leucaférese; o uso de esteroides deve ser interrompido ou reduzido para a menor dose clinicamente aceitável aproximadamente 7 dias antes da leucaférese; a visita de leucaférese deve ser agendada para ocorrer no mínimo 21 dias antes do dia 0 projetado

  • É fundamental reduzir a administração de esteróides para a menor dose possível, pois os esteróides interferem na fabricação do DCVax-L, dificultando a capacidade dos monócitos de aderir às superfícies plásticas durante a purificação; a leucaférese deve ocorrer pelo menos 21 dias antes da data prevista da administração de DCVax-L
• Incapacidade ou falta de vontade de retornar para visitas obrigatórias e exames de acompanhamento
• EXCLUSÃO ANTES DO DIA 0
• Menos de 6 doses de DCVax-L disponíveis para administração
• Exigência contínua de medicamentos que possam afetar a função imunológica; as seguintes são exceções: doses de força não prescritas de AINEs, acetaminofeno (paracetamol) ou ácido acetilsalicílico (aspirina)
• Infecção aguda: qualquer infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa que requeira terapia específica; a antibioticoterapia deve ser concluída pelo menos 7 dias antes da primeira administração de DCVax-L/nivolumab
• Febre >= 101,5 graus Fahrenheit (F) (38,6 graus Celsius [C]); se considerado possivelmente transitório, o reteste é permitido
• Condições médicas intercorrentes instáveis ​​ou graves
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que estão grávidas ou amamentando ou que não estão usando contracepção adequada e desejam fazê-lo para evitar a gravidez por 5 meses após a visita da semana 20
• Homens sexualmente ativos com WOCBP e não dispostos a usar nenhum método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano por 7 meses após a visita da semana 20
• Qualquer dose de esteroides excedendo 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente) dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo