Células dendríticas autólogas pulsadas con vacuna de antígeno lisado tumoral y nivolumab en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• PROCESO DE EVALUACIÓN PREVIA A LA CIRUGÍA
• Diagnóstico original de glioblastoma multiforme (GBM) confirmado por revisión central
• Evidencia radiográfica de la primera recurrencia según los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) confirmados por revisión central
• Tumor de GBM recurrente, unilateral y accesible quirúrgicamente para el cual está indicada la resección extirpatoria, con la intención de realizar una resección macroscópica total o casi total; un sujeto puede ser evaluado si él o ella ha tenido una biopsia previa y está programado para una resección macroscópica total o casi total posterior antes del comienzo de otras terapias
• Capacidad para comprender y firmar el formulario de consentimiento informado de obtención de tumores que indica conocimiento de la naturaleza de investigación de este estudio; el consentimiento para la donación de tejido tumoral puede ser firmado por un representante legalmente autorizado (LAR) si lo permite la institución
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Recuento absoluto de linfocitos >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/L)
• Se puede obtener el estado de metilación del promotor de MGMT del tumor original
• POST-CIRUGÍA, PREVIA A LA PRE-LEUCAFÉRESIS
• La terapia para la enfermedad recurrente debe haber consistido en una resección quirúrgica más allá de la biopsia únicamente, con la intención de lograr una resección macroscópica o casi total de la masa tumoral que realza el contraste; los sujetos que se sometieron a una resección confirmada más allá de la biopsia siguen siendo elegibles para el proceso de selección; se excluirán los sujetos sometidos únicamente a una biopsia; se requiere confirmación central antes de que el sujeto pueda proceder a la leucoféresis

• Los pacientes con GBM unilateral recurrente, confirmado por patología central (grado IV), sin metástasis, siguen siendo elegibles para este protocolo

  • Para los fines de este estudio, los informes patológicos de todos los GBM confirmados histológicamente incluyen las variantes reconocidas de glioblastoma (glioblastoma de células pequeñas, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales)
• Todos los sujetos deben tener suficiente proteína de lisado tumoral generada a partir del tejido tumoral resecado; esta determinación la tomará el fabricante contratado por el patrocinador y se comunicará al sitio clínico a través del patrocinador o su designado; esta confirmación no es necesaria antes de la visita previa a la leucoféresis, pero sí antes de que el sujeto pueda proceder a la leucoféresis
• EVALUACIÓN PRE-LEUCAFÉRESIS
• Hemoglobina > 10 g/dL (100 g/L)
• Recuento de glóbulos blancos 3.6-11.0 x 10^3/mm^3 (3,6-11,0 x 10 ^ 9 / L)
• Recuento absoluto de granulocitos >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Recuento absoluto de linfocitos >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• La elegibilidad se mantiene si estos resultados de laboratorio están fuera de los rangos de referencia normales del laboratorio central o los rangos de muestra proporcionados anteriormente, pero el investigador tratante no los considera clínicamente significativos.
• El nivel de elegibilidad de hemoglobina se puede alcanzar por transfusión; estos valores son determinados por un laboratorio central
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) = < 4,0 veces los límites superiores de lo normal (LSN)
• Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) = < 4,0 veces ULN
• Fosfatasa alcalina =< 4,0 veces los límites superiores de lo normal (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dL (25,7 umol/L)
• Nitrógeno ureico en sangre (BUN) =< 1,5 veces ULN
• Creatinina =< 1,5 veces ULN
• Los sujetos deben tener una calificación de estado funcional de Karnofsky (KPS) >= 70 en la visita previa a la leucaféresis
• ANTES DEL DÍA 0
• Los sujetos pueden haber recibido terapia con esteroides como parte de su tratamiento primario; el tratamiento con esteroides debe suspenderse o, si el uso continuo de esteroides está clínicamente indicado, reducirse a no más de 2 mg de dexametasona por día (o equivalente) al menos 7 días antes de la primera inmunización
• Recuento de glóbulos blancos >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/L)
• Neutrófilos >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (90 g/L)
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• SGOT (aspartato aminotransferasa [AST]) =< 3 x LSN
• SGPT (alanina aminotransferasa [ALT]) =< 3 x LSN

• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN

  • Excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL
• Los sujetos deben tener una calificación KPS a >= 60 en la evaluación previa a la inscripción

Criterio de exclusión:

• EVALUACIÓN PREVIA
• Progresión en las imágenes basadas en los criterios RANO dentro de las 12 semanas posteriores a la finalización de la radioterapia
• Antecedentes de otras neoplasias malignas previas, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres que se consideraron completamente resueltos 5 o más años antes de la cirugía
• Historial de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa, conocida o sospechada
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o -2 o para el virus linfotrópico de células T humanas (HTLV) -1 o -2
• Infección activa no controlada, como una enfermedad de transmisión sexual (ETS), herpes, tuberculosis no controlada, malaria, etc.
• Intolerancia conocida a la ciclofosfamida u otros agentes alquilantes, o cualquier componente de cualquier fármaco del estudio.
• Antecedentes de inmunoterapia activa, incluida la terapia con células dendríticas, la terapia con células T, la inmunización con antígenos tumorales en cualquier forma, cualquier anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios o terapia con inhibidores de puntos de control como ipilimumab
• Antecedentes de reacción grave relacionada con la infusión a cualquier terapia biológica.
• Mujeres que están grávidas o amamantando
• Incapacidad para obtener el consentimiento informado debido a problemas médicos psiquiátricos o complicados
• Cualquier síndrome genético conocido de susceptibilidad al cáncer.
• Cualquier prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) indicativo de infección aguda o crónica
• EN O ALREDEDOR DE LA CIRUGÍA
• Glioblastoma bilateral o metastásico detectado en el momento del diagnóstico, durante la cirugía o en la resonancia magnética nuclear (RMN) posquirúrgica; los tumores pueden atravesar, pero no más allá, el cuerpo calloso
• Evidencia de MRI posoperatoria de biopsia únicamente, sin resección significativa del tumor, confirmada por un revisor central
• Implantación de obleas de Gliadel (polifeprosan 20 con implante de carmustina) en la cirugía
• VISITA PREVIA A LA LEUCAFÉRESIS
• Pruebas positivas de VIH-1, -2 o HTLV-1, -2
• Receptor de aloinjertos de órganos
• Alergias a los reactivos utilizados en este estudio

• Incapaz de suspender o disminuir el tratamiento con esteroides a no más de 2 mg de dexametasona por día (o equivalente) antes de la leucoféresis; el uso de esteroides debe suspenderse o reducirse a la dosis clínicamente aceptable más baja aproximadamente 7 días antes de la leucoféresis; la visita de leucoféresis debe programarse para realizarse un mínimo de 21 días antes del día 0 proyectado

  • Es fundamental reducir la administración de esteroides a la dosis más baja posible, ya que los esteroides interfieren con la fabricación de DCVax-L al dificultar la capacidad de los monocitos para adherirse a las superficies plásticas durante la purificación; la leucoféresis debe ocurrir al menos 21 días antes de la fecha proyectada de administración de DCVax-L
• Incapacidad o falta de voluntad para regresar a las visitas requeridas y exámenes de seguimiento
• EXCLUSIÓN ANTERIOR AL DÍA 0
• Menos de 6 dosis de DCVax-L disponibles para administración
• Requerimiento continuo de medicamentos que podrían afectar la función inmunológica; las siguientes son excepciones: dosis fuertes sin receta de AINE, acetaminofeno (paracetamol) o ácido acetilsalicílico (aspirina)
• Infección aguda: cualquier infección viral, bacteriana o fúngica activa que requiera una terapia específica; la terapia con antibióticos debe completarse al menos 7 días antes de la primera administración de DCVax-L/nivolumab
• Fiebre >= 101.5 grados Fahrenheit (F) (38.6 grados Celsius [C]); si se considera posiblemente transitorio, se permite volver a realizar la prueba
• Afecciones médicas intercurrentes inestables o graves
• Mujeres en edad fértil (WOCBP) que están embarazadas o amamantando o que no usan métodos anticonceptivos adecuados y están dispuestas a hacerlo para evitar el embarazo durante 5 meses después de la visita de la semana 20
• Hombres sexualmente activos con WOCBP y que no desean usar ningún método anticonceptivo con una tasa de fracaso de menos del 1 % por año durante 7 meses después de la visita de la semana 20
• Cualquier dosis de esteroides que supere los 10 mg/día de prednisona (o equivalente) en las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio