Cellule dendritiche autologhe pulsate con vaccino contro l'antigene lisato tumorale e nivolumab nel trattamento di pazienti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

• PROCESSO DI SCREENING PRE-INTERVENTO
• Diagnosi originale di glioblastoma multiforme (GBM) confermata dalla revisione centrale
• Evidenza radiografica di prima recidiva secondo i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) confermata dalla revisione centrale
• Tumore GBM recidivante, monolaterale, accessibile chirurgicamente per il quale è indicata la resezione estirpante, con l'intento di eseguire una resezione totale grossolana o quasi totale; un soggetto può essere sottoposto a screening se ha avuto una precedente biopsia ed è programmato per una successiva resezione totale lorda o quasi lorda prima dell'inizio di altre terapie
• Capacità di comprendere e firmare il modulo di consenso informato per l'acquisizione del tumore che indica la consapevolezza della natura sperimentale di questo studio; il consenso alla donazione di tessuto tumorale può essere firmato da un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) se consentito dall'istituzione
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Conta linfocitaria assoluta >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/L)
• È ottenibile lo stato di metilazione del promotore MGMT del tumore originale
• POST-OPERATORIO, PRIMA DELLA PRE-LEUCAFERESI
• La terapia per la malattia ricorrente doveva consistere in una resezione chirurgica che si estendesse solo oltre la biopsia, con l'intento di ottenere una resezione grossolana o quasi totale della massa tumorale che aumentava il contrasto; i soggetti sottoposti a resezione confermata oltre la biopsia rimangono idonei per il processo di screening; saranno esclusi solo i soggetti sottoposti a biopsia; è necessaria la conferma centrale prima che il soggetto possa procedere alla leucaferesi

• I pazienti con GBM monolaterale ricorrente, confermato attraverso patologia centrale (grado IV), senza metastasi, rimangono idonei per questo protocollo

  • Ai fini di questo studio, i referti patologici per tutti i GBM istologicamente confermati includono le varianti riconosciute di glioblastoma (glioblastoma a piccole cellule, glioblastoma a cellule giganti, gliosarcoma e glioblastoma con componenti oligodendrogliali)
• Tutti i soggetti devono avere una quantità sufficiente di lisato tumorale generato dal tessuto tumorale resecato; tale determinazione sarà effettuata dal produttore a contratto dello sponsor e comunicata al centro clinico tramite lo sponsor o il suo designato; questa conferma non è richiesta prima della visita pre-leucaferesi, ma è necessaria prima che il soggetto possa procedere alla leucaferesi
• VALUTAZIONE PRE-LEUCAFERESI
• Emoglobina > 10 g/dL (100 g/L)
• Conta dei globuli bianchi 3,6-11,0 x 10^3/mm^3 (3.6-11.0 x 10^9/L)
• Conta assoluta dei granulociti >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Conta linfocitaria assoluta >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• L'idoneità viene mantenuta se questi risultati di laboratorio sono al di fuori dei normali intervalli di riferimento del laboratorio centrale o degli intervalli di campioni forniti sopra, ma non sono ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore curante
• Il livello di ammissibilità dell'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione; questi valori sono determinati da un laboratorio centrale
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) = < 4,0 volte i limiti superiori della norma (ULN)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) =< 4,0 volte ULN
• Fosfatasi alcalina = < 4,0 volte i limiti superiori della norma (ULN)
• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dL (25,7 umol/L)
• Azoto ureico nel sangue (BUN) =< 1,5 volte ULN
• Creatinina = < 1,5 volte ULN
• I soggetti devono avere un punteggio Karnofsky performance status (KPS) >= 70 alla visita pre-leucaferesi
• PRIMA DEL GIORNO 0
• I soggetti potrebbero aver ricevuto una terapia steroidea come parte del loro trattamento primario; il trattamento con steroidi deve essere interrotto o, se l'uso continuato di steroidi è clinicamente indicato, ridotto gradualmente a non più di 2 mg di desametasone al giorno (o equivalente) almeno 7 giorni prima della prima immunizzazione
• Conta dei globuli bianchi >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/L)
• Neutrofili >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Piastrine >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (90 g/L)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• SGOT (aspartato aminotransferasi [AST]) = < 3 x ULN
• SGPT (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 3 x ULN

• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN

  • Ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL
• I soggetti devono avere un punteggio KPS a >= 60 alla valutazione di preiscrizione

Criteri di esclusione:

• PRE-PROIEZIONE
• Progressione dell'imaging basata sui criteri RANO entro 12 settimane dalla conclusione della radioterapia
• Storia di altri tumori maligni precedenti ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o carcinoma cervicale in situ o altri tumori ritenuti completamente risolti 5 o più anni prima dell'intervento chirurgico
• Storia di malattia autoimmune o immunodeficienza attiva, nota o sospetta
• Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o -2 o al virus linfotropo delle cellule T umane (HTLV)-1 o -2
• Infezione incontrollata attiva, come una malattia a trasmissione sessuale (STD), herpes, tubercolosi incontrollata, malaria, ecc.
• Intolleranza nota alla ciclofosfamide o ad altri agenti alchilanti o a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco in studio
• Storia di immunoterapia attiva, inclusa terapia con cellule dendritiche, terapia con cellule T, immunizzazione con antigeni tumorali in qualsiasi forma, qualsiasi anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario o alla terapia con inibitori del checkpoint come ipilimumab
• Storia di grave reazione correlata all'infusione a qualsiasi terapia biologica
• Donne gravide o che allattano
• Incapacità di ottenere il consenso informato a causa di problemi psichiatrici o medici complicanti
• Qualsiasi sindrome genetica nota di suscettibilità al cancro
• Qualsiasi test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) indicativo di infezione acuta o cronica
• IN O INTORNO ALLA CHIRURGIA
• glioblastoma bilaterale o metastatico rilevato alla diagnosi, durante l'intervento chirurgico o alla risonanza magnetica post-chirurgica (MRI); i tumori possono attraversare, ma non oltre, il corpo calloso
• Evidenza RM postoperatoria della sola biopsia, senza significativa resezione del tumore, confermata dal revisore centrale
• Impianto di wafer di Gliadel (polifeprosan 20 con impianto di carmustina) in chirurgia
• VISITA PRE-LEUCAFERESI
• Test HIV-1, -2 o HTLV-1, -2 positivi
• Destinatario di allotrapianti di organi
• Allergie ai reagenti utilizzati in questo studio

• Incapace di interrompere o ridurre gradualmente il trattamento con steroidi a non più di 2 mg di desametasone al giorno (o equivalente) prima della leucaferesi; l'uso di steroidi deve essere interrotto o ridotto gradualmente alla dose più bassa clinicamente accettabile circa 7 giorni prima della leucaferesi; la visita per la leucaferesi deve essere programmata almeno 21 giorni prima del giorno 0 previsto

  • È fondamentale ridurre la somministrazione di steroidi alla dose più bassa possibile, poiché gli steroidi interferiscono con la produzione di DCVax-L ostacolando la capacità dei monociti di aderire alle superfici plastiche durante la purificazione; la leucaferesi deve verificarsi almeno 21 giorni prima della data prevista per la somministrazione di DCVax-L
• Incapacità o riluttanza a tornare per le visite richieste e gli esami di follow-up
• ESCLUSIONE PRIMA DEL GIORNO 0
• Meno di 6 dosi di DCVax-L disponibili per la somministrazione
• Requisito continuo di farmaci che potrebbero influenzare la funzione immunitaria; le seguenti sono eccezioni: dosi di forza senza prescrizione medica di FANS, paracetamolo (paracetamolo) o acido acetilsalicilico (aspirina)
• Infezione acuta: qualsiasi infezione virale, batterica o fungina attiva che richieda una terapia specifica; la terapia antibiotica deve essere completata almeno 7 giorni prima della prima somministrazione di DCVax-L/nivolumab
• Febbre >= 101,5 gradi Fahrenheit (F) (38,6 gradi Celsius [C]); se considerato possibilmente transitorio, è consentito ripetere il test
• Condizioni mediche intercorrenti instabili o gravi
• Donne in età fertile (WOCBP) che sono in gravidanza o in allattamento o che non usano una contraccezione adeguata e sono disposte a farlo per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo la settimana 20 visita
• Uomini sessualmente attivi con WOCBP e non disposti a utilizzare alcun metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno per 7 mesi dopo la settimana 20 visita
• Qualsiasi dose di steroidi superiore a 10 mg/giorno di prednisone (o equivalente) entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio