Autologe dendritiske celler pulseret med tumorlysatantigenvaccine og nivolumab til behandling af patienter med tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• SCREENINGSPROCES FØR kirurgi
• Oprindelig diagnose af glioblastoma multiforme (GBM) bekræftet ved central gennemgang
• Radiografisk bevis for første tilbagefald pr. Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier bekræftet af central gennemgang
• Kirurgisk tilgængelig, ensidig, tilbagevendende GBM-tumor, for hvilken ekstirpativ resektion, med den hensigt at udføre en total eller næsten brutto total resektion, er indiceret; en forsøgsperson kan screenes, hvis han eller hun har haft en tidligere biopsi og er planlagt til en efterfølgende grov eller næsten brutto total resektion før påbegyndelse af andre behandlinger
• Evne til at forstå og underskrive formularen til informeret samtykke til fremskaffelse af tumorer, der angiver bevidsthed om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse; samtykket til tumorvævsdonation kan underskrives af en juridisk autoriseret repræsentant (LAR), hvis institutionen giver tilladelse hertil
• Forventet levetid på >= 12 uger
• Absolut lymfocyttal >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/L)
• MGMT-promotor-methyleringsstatus for den oprindelige tumor kan opnås
• POST-KIRURGI, FØR PRE-LEUKAPHERESIS
• Terapi for tilbagevendende sygdom skal have bestået af kirurgisk resektion, der kun strækker sig ud over biopsi, med det formål at opnå grov eller næsten total resektion af den kontrastforstærkende tumormasse; forsøgspersoner, der gennemgik resektion bekræftet efter biopsi, forbliver kvalificerede til screeningsprocessen; forsøgspersoner, der kun gennemgår en biopsi, vil blive udelukket; central bekræftelse er påkrævet, før forsøgspersonen kan fortsætte til leukaferese

• Patienter med tilbagevendende unilateral GBM, bekræftet gennem central patologi (grad IV), uden metastaser, forbliver berettiget til denne protokol

  • Til formålet med denne undersøgelse inkluderer patologirapporter for alle histologisk bekræftede GBM de anerkendte varianter af glioblastom (småcellet glioblastom, kæmpecellet glioblastom, gliosarkom og glioblastom med oligodendrogliale komponenter)
• Alle forsøgspersoner skal have tilstrækkeligt tumorlysatprotein genereret fra det resektionerede tumorvæv; denne bestemmelse vil blive foretaget af sponsorens kontrakterede producent og meddelt til det kliniske sted gennem sponsoren eller dennes udpegede; denne bekræftelse er ikke påkrævet før præ-leukaferesebesøget, men er påkrævet før forsøgspersonen kan fortsætte til leukaferese
• PRE-LEUKAPHERESIS EVALUERING
• Hæmoglobin > 10 g/dL (100 g/L)
• Antal hvide blodlegemer 3,6-11,0 x 10^3/mm^3 (3,6-11,0 x 10^9/L)
• Absolut granulocyttal >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Absolut lymfocyttal >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Blodpladeantal >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Berettigelse opretholdes, hvis disse laboratorieresultater ligger uden for det centrale laboratoriums normale referenceintervaller eller prøveintervallerne angivet ovenfor, men ikke anses for klinisk signifikante af den behandlende investigator
• Berettigelsesniveauet for hæmoglobin kan nås ved transfusion; disse værdier bestemmes af et centralt laboratorium
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) =< 4,0 gange øvre normalgrænse (ULN)
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) =< 4,0 gange ULN
• Alkalisk fosfatase =< 4,0 gange øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,5 mg/dL (25,7 umol/L)
• Urinstofnitrogen i blodet (BUN) =< 1,5 gange ULN
• Kreatinin =< 1,5 gange ULN
• Emner skal have en Karnofsky-præstationsstatus (KPS)-vurdering >= 70 ved besøget før leukaferese
• FØR DAG 0
• Forsøgspersoner kan have modtaget steroidbehandling som en del af deres primære behandling; steroidbehandling bør stoppes eller, hvis fortsat brug af steroider er klinisk indiceret, nedtrappes til ikke mere end 2 mg dexamethason pr. dag (eller tilsvarende) mindst 7 dage før den første immunisering
• Antal hvide blodlegemer >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/L)
• Neutrofiler >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Blodplader >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (90 g/L)
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• SGOT (aspartataminotransferase [AST]) =< 3 x ULN
• SGPT (alaninaminotransferase [ALT]) =< 3 x ULN

• Total bilirubin =< 1,5 x ULN

  • Undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL
• Emner skal have en KPS-vurdering på >= 60 ved præ-tilmeldingsevalueringen

Ekskluderingskriterier:

• FORSKÆRMING
• Progression på billeddannelse baseret på RANO-kriterier inden for 12 uger efter afslutning af strålebehandling
• Anamnese med anden tidligere malignitet med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller in situ livmoderhalskræft eller andre kræftformer, der blev anset for at være fuldt løst 5 eller flere år før operationen
• Anamnese med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun eller immundefekt sygdom
• Kendt human immundefektvirus (HIV)-1 eller -2 eller human T-celle lymfotropisk virus (HTLV)-1 eller -2 positivitet
• Aktiv ukontrolleret infektion, såsom en seksuelt overført sygdom (STD), herpes, ukontrolleret tuberkulose, malaria osv.
• Kendt intolerance over for cyclophosphamid eller andre alkyleringsmidler eller enhver komponent af et hvilket som helst studielægemiddel
• Anamnese med aktiv immunterapi, herunder dendritisk celleterapi, T-celleterapi, immunisering med tumorantigener i enhver form, ethvert anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistof, eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er rettet mod T-celle-costimulering eller immun checkpoint-veje eller checkpoint-hæmmerterapi såsom ipilimumab
• Anamnese med alvorlig infusionsrelateret reaktion på enhver biologisk behandling
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Manglende evne til at indhente informeret samtykke på grund af psykiatriske eller komplicerede medicinske problemer
• Alle kendte genetiske kræftfølsomhedssyndromer
• Enhver positiv test for hepatitis B-virus-overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C-virus-ribonukleinsyre (HCV-antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion
• VED ELLER OMKRING KIRURGI
• Bilateralt eller metastatisk glioblastom påvist ved diagnose, under operation eller ved post-kirurgisk magnetisk resonansbilleddannelse (MRI); tumorer kan krydse ind i, men ikke ud over, corpus callosum
• Postoperativ MR-evidens kun for biopsi, uden signifikant tumorresektion, bekræftet af central bedømmer
• Implantation af Gliadel wafers (polifeprosan 20 med carmustinimplantat) ved operation
• PRE-LEUKAPHERESIS BESØG
• Positive HIV-1, -2 eller HTLV-1, -2 tests
• Modtager af organallotransplantater
• Allergi over for reagenser brugt i denne undersøgelse

• Ude af stand til at stoppe eller nedtrappe steroidbehandling til ikke mere end 2 mg dexamethason pr. dag (eller tilsvarende) før leukaferese; steroidbrug bør stoppes eller nedtrappes til den laveste klinisk acceptable dosis ca. 7 dage før leukaferese; leukaferesebesøget skal planlægges til at finde sted mindst 21 dage før den forventede dag 0

  • Det er afgørende at reducere steroidadministration til den lavest mulige dosis, da steroider interfererer med DCVax-L-fremstillingen ved at hæmme monocytters evne til at klæbe til plastikoverflader under oprensning; leukaferese bør forekomme mindst 21 dage før den forventede dato for DCVax-L administration
• Manglende evne eller vilje til at vende tilbage til påkrævede besøg og opfølgende eksamener
• UDELUKKELSE FØR DAG 0
• Færre end 6 doser DCVax-L tilgængelige til administration
• Fortsat behov for medicin, der kan påvirke immunfunktionen; følgende er undtagelser: ikke-receptpligtige styrkedoser af NSAIDS, acetaminophen (paracetamol) eller acetylsalicylsyre (aspirin)
• Akut infektion: enhver aktiv viral, bakteriel eller svampeinfektion, der kræver specifik behandling; antibiotikabehandling skal afsluttes mindst 7 dage før den første DCVax-L/nivolumab administration
• Feber >= 101,5 grader Fahrenheit (F) (38,6 grader Celsius [C]); hvis det anses for at være muligt forbigående, er gentestning tilladt
• Ustabile eller alvorlige interkurrente medicinske tilstande
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er gravide eller ammende, eller som ikke bruger tilstrækkelig prævention og er villige til at gøre det for at undgå graviditet i 5 måneder efter besøget i uge 20
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP og ikke er villige til at bruge nogen form for prævention med en fejlrate på mindre end 1 % om året i 7 måneder efter besøget i uge 20
• Enhver dosis af steroider, der overstiger 10 mg/dag af prednison (eller tilsvarende) inden for 2 uger før administration af studielægemidlet