Импульсная обработка аутологичных дендритных клеток антигенной вакциной из лизата опухоли и ниволумабом при лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Критерии включения:

• ПРОЦЕСС ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО СКРИНИНГА
• Первоначальный диагноз мультиформной глиобластомы (GBM), подтвержденный центральным обзором
• Рентгенологические доказательства первого рецидива в соответствии с критериями оценки ответа в нейроонкологии (RANO), подтвержденными центральным обзором
• Хирургически доступная, односторонняя, рецидивирующая опухоль ГБМ, для которой показана экстирпация с намерением выполнить тотальную или почти тотальную резекцию; субъект может быть подвергнут скринингу, если у него или нее ранее была проведена биопсия и запланирована последующая грубая или почти грубая тотальная резекция до начала других методов лечения.
• Способность понять и подписать форму информированного согласия на закупку опухоли, указывающую на осведомленность об исследовательском характере этого исследования; согласие на донорство опухолевой ткани может быть подписано законным представителем (LAR), если это разрешено учреждением
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Абсолютное количество лимфоцитов >= 0,6 x 10^3/мм^3 (0,6 x 10^9/л)
• Статус метилирования промотора MGMT исходной опухоли можно получить
• ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД, ПЕРЕД ЛЕЙКАФЕРЕЗОМ
• Терапия рецидива заболевания должна состоять из хирургической резекции, выходящей за рамки только биопсии, с намерением добиться макроскопической или почти тотальной резекции контрастирующей опухолевой массы; субъекты, перенесшие резекцию, подтвержденную после биопсии, остаются пригодными для процесса скрининга; субъекты, проходящие только биопсию, будут исключены; требуется центральное подтверждение, прежде чем субъект сможет приступить к лейкаферезу

• Пациенты с рецидивирующей односторонней ГБМ, подтвержденной центральной патологией (степень IV) без метастазов, по-прежнему подходят для этого протокола.

  • Для целей этого исследования отчеты о патологии для всех гистологически подтвержденных глиобластом включают признанные варианты глиобластомы (мелкоклеточная глиобластома, гигантоклеточная глиобластома, глиосаркома и глиобластома с олигодендроглиальными компонентами).
• Все субъекты должны иметь достаточное количество белка лизата опухоли, полученного из резецированной опухолевой ткани; это определение будет сделано производителем, нанятым спонсором, и сообщено клиническому центру через спонсора или его представителя; это подтверждение не требуется до визита перед лейкаферезом, но требуется до того, как субъект сможет приступить к лейкаферезу
• ОЦЕНКА ДО ЛЕЙКАФЕРЕЗА
• Гемоглобин > 10 г/дл (100 г/л)
• Количество лейкоцитов 3,6-11,0 х 10^3/мм^3 (3,6-11,0 х 10^9/л)
• Абсолютное количество гранулоцитов >= 1,5 x 10^3/мм^3 (1,5 x 10^9/л)
• Абсолютное количество лимфоцитов >= 1,0 x 10^3/мм^3 (1,0 x 10^9/л)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^3/мм^3 (100 x 10^9/л)
• Право на участие сохраняется, если эти лабораторные результаты выходят за пределы нормальных референсных диапазонов центральной лаборатории или диапазонов образцов, указанных выше, но не считаются клинически значимыми лечащим исследователем.
• Приемлемый уровень гемоглобина может быть достигнут переливанием крови; эти значения определяются центральной лабораторией
• Глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 4,0 раза выше верхней границы нормы (ULN)
• Сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) = < 4,0 раза выше ВГН
• Щелочная фосфатаза = < 4,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 1,5 мг/дл (25,7 мкмоль/л)
• Азот мочевины крови (АМК) = < 1,5 раза выше ВГН
• Креатинин = < 1,5 раза выше ВГН
• Субъекты должны иметь оценку функционального статуса Карновского (KPS)> = 70 на визите перед лейкаферезом.
• ДО ДНЯ 0
• Субъекты могли получать стероидную терапию как часть основного лечения; лечение стероидами должно быть прекращено или, если продолжение использования стероидов является клинически показанным, должно быть снижено до не более 2 мг дексаметазона в день (или эквивалента) по крайней мере за 7 дней до первой иммунизации.
• Количество лейкоцитов >= 2,0 x 10^3/мм^3 (2,0 x 10^9/л)
• Нейтрофилы >= 1,5 х 10^3/мм^3 (1,5 х 10^9/л)
• Тромбоциты >= 100 x 10^3/мм^3 (100 x 10^9/л)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (90 г/л)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• SGOT (аспартатаминотрансфераза [AST]) = < 3 x ULN
• АЛТ (аланинаминотрансфераза [АЛТ]) = < 3 x ВГН

• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН

  • За исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл.
• Субъекты должны иметь рейтинг KPS >= 60 при оценке перед зачислением.

Критерий исключения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ПРОСМОТР
• Прогрессирование по данным визуализации на основе критериев RANO в течение 12 недель после завершения лучевой терапии
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или других видов рака, которые считались полностью разрешенными за 5 или более лет до операции.
• История активного, известного или подозреваемого аутоиммунного или иммунодефицитного заболевания
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 или -2 или Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV)-1 или -2
• Активная неконтролируемая инфекция, такая как венерическое заболевание (ЗППП), герпес, неконтролируемый туберкулез, малярия и т. д.
• Известная непереносимость циклофосфамида или других алкилирующих агентов или любого компонента любого исследуемого препарата.
• Активная иммунотерапия в анамнезе, включая терапию дендритными клетками, Т-клеточную терапию, иммунизацию опухолевыми антигенами в любой форме, любым антителом против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4, или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, или терапию ингибиторами контрольных точек, такую ​​как ипилимумаб
• Тяжелая инфузионная реакция на терапию любыми биологическими препаратами в анамнезе.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Невозможность получить информированное согласие из-за психиатрических или осложняющих медицинских проблем
• Любые известные генетические синдромы предрасположенности к раку
• Любой положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию
• ВО ВРЕМЯ ОПЕРАЦИИ
• Двусторонняя или метастатическая глиобластома, обнаруженная при постановке диагноза, во время операции или послеоперационной магнитно-резонансной томографии (МРТ); опухоли могут проникать в мозолистое тело, но не за его пределы
• Послеоперационные МРТ-признаки только биопсии без значительной резекции опухоли, подтвержденные центральным рецензентом
• Имплантация пластин Глиадель (полифепросан 20 с имплантом кармустин) во время операции
• ВИЗИТ ДО ЛЕЙКАФЕРЕЗА
• Положительные тесты на ВИЧ-1, -2 или HTLV-1, -2
• Получатель аллотрансплантатов органов
• Аллергия на реагенты, используемые в этом исследовании

• Неспособность прекратить или снизить стероидную терапию до не более 2 мг дексаметазона в день (или эквивалента) до лейкафереза; использование стероидов должно быть прекращено или снижено до самой низкой клинически приемлемой дозы примерно за 7 дней до лейкафереза; посещение лейкафереза ​​должно быть запланировано как минимум за 21 день до прогнозируемого дня 0

  • Крайне важно снизить введение стероидов до минимально возможной дозы, поскольку стероиды мешают производству DCVax-L, препятствуя способности моноцитов прикрепляться к пластиковым поверхностям во время очистки; лейкаферез следует проводить не менее чем за 21 день до предполагаемой даты введения DCVax-L
• Неспособность или нежелание вернуться для необходимых посещений и последующих обследований
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ДО ДНЯ 0
• Для введения доступно менее 6 доз DCVax-L.
• Постоянная потребность в лекарствах, которые могут повлиять на иммунную функцию; исключениями являются: продаваемые без рецепта сильные дозы НПВП, ацетаминофена (парацетамола) или ацетилсалициловой кислоты (аспирина).
• Острая инфекция: любая активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция, требующая специфического лечения; антибактериальная терапия должна быть завершена не менее чем за 7 дней до первого введения DCVax-L/ниволумаба.
• Лихорадка >= 101,5 градусов по Фаренгейту (F) (38,6 градусов по Цельсию [C]); если считается, что это может быть временным, допускается повторное тестирование
• Нестабильные или тяжелые интеркуррентные заболевания
• Женщины с детородным потенциалом (WOCBP), которые беременны или кормят грудью, или которые не используют адекватную контрацепцию и желают это делать, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев после визита на 20-й неделе
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP и не желающие использовать какой-либо метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год в течение 7 месяцев после визита на 20-й неделе.
• Любая доза стероидов, превышающая 10 мг/сут преднизолона (или эквивалента) в течение 2 недель до введения исследуемого препарата.