Mit Tumorlysat-Antigen-Impfstoff und Nivolumab gepulste autologe dendritische Zellen bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• VORHERGEHENDES SCREENING-VERFAHREN
• Ursprüngliche Diagnose Glioblastoma multiforme (GBM) durch zentrale Überprüfung bestätigt
• Röntgennachweis des ersten Rezidivs gemäß den Kriterien der Beurteilung des Ansprechens in der Neuroonkologie (RANO), bestätigt durch zentrale Überprüfung
• Chirurgisch zugänglicher, einseitiger, rezidivierender GBM-Tumor, für den eine extirpative Resektion mit der Absicht, eine grobe oder nahezu vollständige Resektion durchzuführen, indiziert ist; Ein Proband kann untersucht werden, wenn er oder sie zuvor eine Biopsie hatte und vor dem Beginn anderer Therapien eine anschließende grobe oder nahezu grobe totale Resektion geplant ist
• Fähigkeit, die Einverständniserklärung zur Tumorbeschaffung zu verstehen und zu unterzeichnen, was darauf hinweist, dass man sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst ist; die Zustimmung zur Tumorgewebespende kann von einem gesetzlichen Vertreter (LAR) unterzeichnet werden, wenn die Institution dies zulässt
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Absolute Lymphozytenzahl >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/L)
• Der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors des ursprünglichen Tumors ist erhältlich
• NACH DER CHIRURGIE, VOR DER PRÄLEUKAPHERESE
• Die Therapie der rezidivierenden Erkrankung muss aus einer chirurgischen Resektion bestanden haben, die sich über die Biopsie hinaus erstreckte, mit der Absicht, eine grobe oder nahezu vollständige Resektion der kontrastverstärkenden Tumormasse zu erreichen; Patienten, die sich einer nach Biopsie bestätigten Resektion unterzogen haben, bleiben für das Screening-Verfahren berechtigt; Personen, die sich nur einer Biopsie unterziehen, werden ausgeschlossen; eine zentrale Bestätigung ist erforderlich, bevor der Patient mit der Leukapherese fortfahren kann

• Patienten mit rezidivierendem einseitigem GBM, bestätigt durch zentrale Pathologie (Grad IV), ohne Metastasen, bleiben für dieses Protokoll geeignet

  • Für die Zwecke dieser Studie umfassen die Pathologieberichte für alle histologisch bestätigten GBM die anerkannten Varianten des Glioblastoms (kleinzelliges Glioblastom, Riesenzell-Glioblastom, Gliosarkom und Glioblastom mit oligodendroglialen Komponenten).
• Alle Probanden müssen über ausreichend Tumorlysatprotein verfügen, das aus dem resezierten Tumorgewebe generiert wurde; diese Feststellung erfolgt durch den Vertragshersteller des Sponsors und wird dem klinischen Standort durch den Sponsor oder seinen Beauftragten mitgeteilt; Diese Bestätigung ist vor dem Besuch vor der Leukapherese nicht erforderlich, ist jedoch erforderlich, bevor der Patient mit der Leukapherese fortfahren kann
• BEWERTUNG VOR DER LEUKAPHERESE
• Hämoglobin > 10 g/dl (100 g/l)
• Anzahl der weißen Blutkörperchen 3,6-11,0 x 10^3/mm^3 (3,6-11,0 x 10^9/l)
• Absolute Granulozytenzahl >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Absolute Lymphozytenzahl >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Die Eignung bleibt bestehen, wenn diese Laborergebnisse außerhalb der normalen Referenzbereiche des Zentrallabors oder der oben angegebenen Probenbereiche liegen, aber vom behandelnden Prüfarzt als nicht klinisch signifikant erachtet werden
• Der Hämoglobinspiegel kann durch Transfusion erreicht werden; diese Werte werden von einem Zentrallabor ermittelt
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 4,0-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) = < 4,0-fache ULN
• Alkalische Phosphatase = < 4,0-fache Obergrenzen des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 mg/dL (25,7 umol/L)
• Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) = < 1,5 mal ULN
• Kreatinin = < 1,5 mal ULN
• Die Probanden müssen beim Besuch vor der Leukapherese einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von >= 70 haben
• VOR TAG 0
• Die Probanden haben möglicherweise eine Steroidtherapie als Teil ihrer Primärbehandlung erhalten; Die Behandlung mit Steroiden sollte mindestens 7 Tage vor der ersten Immunisierung abgebrochen werden oder, falls die fortgesetzte Anwendung von Steroiden klinisch indiziert ist, auf nicht mehr als 2 mg Dexamethason pro Tag (oder Äquivalent) reduziert werden
• Leukozytenzahl >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/L)
• Neutrophile >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/l)
• Blutplättchen >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (90 g/l)
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• SGOT (Aspartataminotransferase [AST]) = < 3 x ULN
• SGPT (Alaninaminotransferase [ALT]) = < 3 x ULN

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN

  • Ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben müssen
• Die Probanden müssen bei der Bewertung vor der Einschreibung eine KPS-Bewertung a> = 60 haben

Ausschlusskriterien:

• VORSICHT
• Progression in der Bildgebung basierend auf RANO-Kriterien innerhalb von 12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie
• Vorgeschichte anderer früherer bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkrebs oder anderen Krebsarten, die 5 oder mehr Jahre vor der Operation als vollständig behoben galten
• Vorgeschichte einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmun- oder Immunschwächekrankheit
• Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV)-1 oder -2 oder des humanen lymphotropen T-Zell-Virus (HTLV)-1 oder -2
• Aktive unkontrollierte Infektion, wie eine sexuell übertragbare Krankheit (STD), Herpes, unkontrollierte Tuberkulose, Malaria usw
• Bekannte Intoleranz gegenüber Cyclophosphamid oder anderen alkylierenden Mitteln oder einem Bestandteil eines Studienmedikaments
• Vorgeschichte einer aktiven Immuntherapie, einschließlich dendritischer Zelltherapie, T-Zelltherapie, Immunisierung mit Tumorantigenen in jeglicher Form, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder alle anderen Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege oder Checkpoint-Inhibitor-Therapie abzielen, wie z. B. Ipilimumab
• Vorgeschichte schwerer infusionsbedingter Reaktionen auf eine Therapie mit Biologika
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung aufgrund psychiatrischer oder erschwerender medizinischer Probleme einzuholen
• Alle bekannten genetischen Krebsanfälligkeitssyndrome
• Jeder positive Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• BEI ODER UM DIE CHIRURGIE
• Bilaterales oder metastasiertes Glioblastom, das bei der Diagnose, während der Operation oder bei der postoperativen Magnetresonanztomographie (MRT) entdeckt wurde; Tumore können in das Corpus callosum übergehen, aber nicht darüber hinaus
• Postoperativer MRT-Nachweis nur einer Biopsie ohne signifikante Tumorresektion, bestätigt durch zentralen Gutachter
• Implantation von Gliadel-Wafern (Polifeprosan 20 mit Carmustin-Implantat) bei der Operation
• BESUCH VOR DER LEUKAPHERESE
• Positive HIV-1-, -2- oder HTLV-1-, -2-Tests
• Empfänger von Organallotransplantaten
• Allergien gegen die in dieser Studie verwendeten Reagenzien

• Unfähigkeit, die Steroidbehandlung auf nicht mehr als 2 mg Dexamethason pro Tag (oder Äquivalent) vor der Leukapherese zu beenden oder zu reduzieren; Die Anwendung von Steroiden sollte etwa 7 Tage vor der Leukapherese beendet oder auf die niedrigste klinisch akzeptable Dosis reduziert werden. Der Leukapherese-Besuch muss so geplant werden, dass er mindestens 21 Tage vor dem voraussichtlichen Tag 0 stattfindet

  • Es ist entscheidend, die Steroidverabreichung auf die niedrigstmögliche Dosis zu reduzieren, da Steroide die Herstellung von DCVax-L beeinträchtigen, indem sie die Fähigkeit von Monozyten beeinträchtigen, während der Reinigung an Kunststoffoberflächen zu haften; Die Leukapherese sollte mindestens 21 Tage vor dem voraussichtlichen Datum der DCVax-L-Verabreichung erfolgen
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, für erforderliche Besuche und Nachuntersuchungen zurückzukehren
• AUSSCHLUSS VOR TAG 0
• Weniger als 6 Dosen von DCVax-L zur Verabreichung verfügbar
• Fortgesetzter Bedarf an Medikamenten, die die Immunfunktion beeinträchtigen könnten; die folgenden sind Ausnahmen: nicht verschreibungspflichtige Dosen von NSAIDs, Acetaminophen (Paracetamol) oder Acetylsalicylsäure (Aspirin)
• Akute Infektion: jede aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion, die eine spezifische Therapie erfordert; Die Antibiotikatherapie muss mindestens 7 Tage vor der ersten Verabreichung von DCVax-L/Nivolumab abgeschlossen sein
• Fieber >= 101,5 Grad Fahrenheit (F) (38,6 Grad Celsius [C]); Wenn es als möglicherweise vorübergehend angesehen wird, ist ein erneutes Testen zulässig
• Instabile oder schwere interkurrente Erkrankungen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die schwanger sind oder stillen oder die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden und bereit sind, dies zu tun, um eine Schwangerschaft für 5 Monate nach dem Besuch in Woche 20 zu vermeiden
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind und nicht bereit sind, eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr für 7 Monate nach dem Besuch in Woche 20 anzuwenden
• Jede Dosis von Steroiden, die 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments übersteigt