用肿瘤裂解物抗原疫苗和 Nivolumab 脉冲自体树突状细胞治疗复发性胶质母细胞瘤患者

纳入标准：

• 术前筛查过程
• 经中央复核确认的多形性胶质母细胞瘤（GBM）初诊
• 根据中央审查确认的神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准首次复发的影像学证据
• 手术可及、单侧、复发性 GBM 肿瘤，需要进行根治性切除术，以进行大体全切除或接近全体切除；如果受试者之前进行过活组织检查并计划在开始其他治疗之前进行后续的全切或接近全切，则可以对受试者进行筛查
• 能够理解并签署肿瘤采购知情同意书，表明了解本研究的研究性质；如果机构允许，肿瘤组织捐赠同意书可由合法授权代表 (LAR) 签署
• 预期寿命 >= 12 周
• 绝对淋巴细胞计数 >= 0.6 x 10^3/mm^3 (0.6 x 10^9/L)
• 可获得原发肿瘤的MGMT启动子甲基化状态
• 手术后，白细胞去除术前
• 复发性疾病的治疗必须包括仅超出活检范围的手术切除，目的是实现对比增强肿瘤块的大体或接近完全切除；经活检证实接受切除术的受试者仍有资格参加筛选过程；仅接受活组织检查的受试者将被排除在外；在受试者可以进行白细胞分离术之前需要中央确认

• 复发性单侧 GBM 患者，通过中央病理学（IV 级）确认，无转移，仍然符合该方案的条件

  • 出于本研究的目的，所有经组织学证实的 GBM 的病理报告均包括公认的胶质母细胞瘤变体（小细胞胶质母细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤和具有少突胶质细胞成分的胶质母细胞瘤）
• 所有受试者必须具有从切除的肿瘤组织中产生的足够的肿瘤裂解物蛋白；该决定将由申办方的合同制造商做出，并通过申办方或其指定人员传达给临床机构；在白细胞去除术前访问之前不需要此确认，但在受试者可以进行白细胞去除术之前需要
• 白细胞去除术前评估
• 血红蛋白 > 10 克/分升（100 克/升）
• 白细胞计数 3.6-11.0 x 10^3/mm^3 (3.6-11.0 x 10^9/升）
• 粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^3/mm^3 (1.5 x 10^9/L)
• 绝对淋巴细胞计数 >= 1.0 x 10^3/mm^3 (1.0 x 10^9/L)
• 血小板计数 >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• 如果这些实验室结果超出中央实验室的正常参考范围或上面提供的样本范围，但治疗研究者认为不具有临床意义，则保留资格
• 血红蛋白可通过输血达到合格水平；这些值由中央实验室确定
• 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) =< 正常值上限 (ULN) 的 4.0 倍
• 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) =< 4.0 倍 ULN
• 碱性磷酸酶 =< 正常上限 (ULN) 的 4.0 倍
• 总胆红素 =< 1.5 mg/dL (25.7 umol/L)
• 血尿素氮 (BUN) =< 1.5 倍 ULN
• 肌酐 =< 1.5 倍 ULN
• 受试者在白细胞分离术前访视时的 Karnofsky 表现状态 (KPS) 评分必须 >= 70
• 第 0 天之前
• 受试者可能已接受类固醇治疗作为其主要治疗的一部分；应停止类固醇治疗，或者如果有临床指征继续使用类固醇，则在首次免疫接种前至少 7 天逐渐减量至每天不超过 2 mg 地塞米松（或同等剂量）
• 白细胞计数 >= 2.0 x 10^3/mm^3 (2.0 x 10^9/L)
• 中性粒细胞 >= 1.5 x 10^3/mm^3 (1.5 x 10^9/L)
• 血小板 >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升（90 克/升）
• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• SGOT（天冬氨酸转氨酶 [AST]）=< 3 x ULN
• SGPT（谷丙转氨酶 [ALT]）=< 3 x ULN

• 总胆红素 =< 1.5 x ULN

  • 吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须 < 3.0 mg/dL
• 受试者在注册前评估中的 KPS 评分必须为 >= 60

排除标准：

• 预筛选
• 放射治疗结束后 12 周内基于 RANO 标准的影像学进展
• 除了充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌或其他在手术前 5 年或更长时间被认为完全消退的癌症外，其他既往恶性肿瘤病史
• 活动性、已知或疑似自身免疫或免疫缺陷病史
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV)-1 或 -2 或人类 T 细胞嗜淋巴细胞病毒 (HTLV)-1 或 -2 阳性
• 活动性不受控制的感染，例如性传播疾病 (STD)、疱疹、不受控制的肺结核、疟疾等
• 已知对环磷酰胺或其他烷化剂或任何研究药物的任何成分不耐受
• 主动免疫治疗史，包括树突状细胞治疗、T 细胞治疗、任何形式的肿瘤抗原免疫、任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体，或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物或检查点抑制剂治疗，如易普利姆玛
• 对任何生物制剂治疗有严重输液相关反应史
• 怀孕或哺乳的女性
• 由于精神或复杂的医疗问题无法获得知情同意
• 任何已知的遗传性癌症易感综合征
• 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV 抗体) 的任何阳性检测表明急性或慢性感染
• 手术前后
• 在诊断、手术期间或手术后磁共振成像 (MRI) 时检测到双侧或转移性胶质母细胞瘤；肿瘤可能进入但不会超出胼胝体
• 仅活检的术后 MRI 证据，没有明显的肿瘤切除，由中央审查员确认
• 在手术中植入 Gliadel 晶片（polifeprosan 20 和卡莫司汀植入物）
• 白细胞去除术前访视
• 阳性 HIV-1、-2 或 HTLV-1、-2 测试
• 同种异体器官移植的接受者
• 对本研究中使用的试剂过敏

• 在白细胞去除术之前无法停止或逐渐减少类固醇治疗至每天不超过 2 毫克地塞米松（或等效物）；在白细胞去除术前约 7 天，应停止使用类固醇或将其逐渐减至临床上可接受的最低剂量；必须安排在预计第 0 天之前至少 21 天进行白细胞去除术访视

  • 将类固醇给药减少到尽可能低的剂量至关重要，因为类固醇会通过阻碍单核细胞在纯化过程中粘附在塑料表面上的能力来干扰 DCVax-L 的生产；白细胞去除术应至少在预计的 DCVax-L 给药日期前 21 天进行
• 无法或不愿返回进行必要的访问和后续检查
• 第 0 天之前的排除
• 少于 6 个剂量的 DCVax-L 可用于给药
• 对可能影响免疫功能的药物的持续需求；以下是例外情况：非处方强度剂量的 NSAIDS、对乙酰氨基酚（扑热息痛）或乙酰水杨酸（阿司匹林）
• 急性感染：任何需要特殊治疗的活动性病毒、细菌或真菌感染；抗生素治疗必须在首次 DCVax-L/nivolumab 给药前至少 7 天完成
• 发烧 >= 101.5 华氏度 (F)（38.6 摄氏度 [C]）；如果认为可能是暂时的，则允许重新测试
• 不稳定或严重的并发医疗状况
• 怀孕或哺乳期或未采取适当避孕措施并愿意在第 20 周访视后 5 个月内避免怀孕的育龄妇女 (WOCBP)
• 在第 20 周访视后的 7 个月内，对 WOCBP 性活跃且不愿使用任何避孕方法且失败率每年低于 1% 的男性
• 研究药物给药前 2 周内任何剂量超过 10 mg/天泼尼松（或等效物）的类固醇