Autologní dendritické buňky pulzované nádorovou lyzátovou antigenní vakcínou a nivolumabem při léčbě pacientů s recidivujícím glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• PROCES PŘEDCHIRURGICKÉHO SCREENINGU
• Původní diagnóza multiformního glioblastomu (GBM) potvrzená centrálním přehledem
• Radiografický důkaz první recidivy podle kritérií hodnocení odpovědi v neuro-onkologii (RANO) potvrzený centrálním přehledem
• Chirurgicky přístupný, jednostranný, recidivující nádor GBM, u kterého je indikována exstirpační resekce se záměrem provést celkovou nebo téměř celkovou resekci; subjekt může být vyšetřen, pokud měl předchozí biopsii a je naplánována následná totální resekce nebo téměř celková resekce před zahájením jiných terapií
• Schopnost porozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu s odběrem nádoru indikující povědomí o vyšetřovací povaze této studie; souhlas s darováním nádorové tkáně může podepsat zákonný zástupce (LAR), pokud to instituce umožňuje
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Absolutní počet lymfocytů >= 0,6 x 10^3/mm^3 (0,6 x 10^9/l)
• Lze získat stav methylace promotoru MGMT původního nádoru
• PO OPERACI, PŘED PRELEUKAFERÉZOU
• Terapie recidivujícího onemocnění se musela skládat z chirurgické resekce přesahující pouze biopsii se záměrem dosáhnout hrubé nebo téměř úplné resekce nádorové hmoty zvyšující kontrast; subjekty, které podstoupily resekci potvrzenou mimo biopsii, zůstávají způsobilé pro screeningový proces; subjekty podstupující pouze biopsii budou vyloučeny; než může subjekt přistoupit k leukaferéze, je vyžadováno centrální potvrzení

• Pacienti s recidivující unilaterální GBM, potvrzenou centrální patologií (stupeň IV), bez metastáz, zůstávají vhodní pro tento protokol

  • Pro účely této studie zahrnují patologické zprávy pro všechny histologicky potvrzené GBM rozpoznané varianty glioblastomu (malobuněčný glioblastom, obrovskobuněčný glioblastom, gliosarkom a glioblastom s oligodendrogliálními složkami)
• Všichni jedinci musí mít dostatek nádorového lyzátového proteinu generovaného z resekované nádorové tkáně; toto rozhodnutí provede smluvní výrobce zadavatele a sdělí je klinickému pracovišti prostřednictvím zadavatele nebo jeho zmocněnce; toto potvrzení není vyžadováno před návštěvou před leukaferézou, ale je vyžadováno předtím, než může subjekt přistoupit k leukaferéze
• VYHODNOCENÍ PŘED LEUKAFERÉZOU
• Hemoglobin > 10 g/dl (100 g/l)
• Počet bílých krvinek 3,6-11,0 x 10^3/mm^3 (3,6-11,0 x 10^9/L)
• Absolutní počet granulocytů >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/l)
• Absolutní počet lymfocytů >= 1,0 x 10^3/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Způsobilost je zachována, pokud jsou tyto laboratorní výsledky mimo normální referenční rozsahy centrální laboratoře nebo rozsahy vzorků uvedené výše, ale ošetřující zkoušející je nepovažuje za klinicky významné.
• Vhodnost hladiny hemoglobinu lze dosáhnout transfuzí; tyto hodnoty stanovuje centrální laboratoř
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 4,0násobek horní hranice normálu (ULN)
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) =< 4,0 krát ULN
• Alkalická fosfatáza = < 4,0násobek horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin =< 1,5 mg/dl (25,7 umol/l)
• Dusík močoviny v krvi (BUN) =< 1,5 násobek ULN
• Kreatinin =< 1,5násobek ULN
• Subjekty musí mít hodnocení Karnofského výkonnostního statusu (KPS) >= 70 při návštěvě před leukaferézou
• PŘED DNEM 0
• Subjekty mohly dostávat steroidní terapii jako součást jejich primární léčby; léčba steroidy by měla být ukončena nebo, pokud je pokračování v užívání steroidů klinicky indikováno, měla by být snížena na maximálně 2 mg dexamethasonu denně (nebo ekvivalent) nejméně 7 dní před první imunizací
• Počet bílých krvinek >= 2,0 x 10^3/mm^3 (2,0 x 10^9/l)
• Neutrofily >= 1,5 x 10^3/mm^3 (1,5 x 10^9/L)
• Krevní destičky >= 100 x 10^3/mm^3 (100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (90 g/l)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• SGOT (aspartátaminotransferáza [AST]) =< 3 x ULN
• SGPT (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 3 x ULN

• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN

  • S výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl
• Předměty musí mít při hodnocení před zápisem hodnocení KPS a >= 60

Kritéria vyloučení:

• PŘEDPROJEKTOVÁNÍ
• Progrese při zobrazování na základě kritérií RANO do 12 týdnů po ukončení radioterapie
• Anamnéza jiné předchozí malignity s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku nebo jiných rakovin, které byly považovány za zcela vyléčené 5 nebo více let před operací
• Anamnéza aktivního, známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění nebo onemocnění imunodeficience
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV)-1 nebo -2 nebo pozitivita lidského lymfotropního viru T-buněk (HTLV)-1 nebo -2
• Aktivní nekontrolovaná infekce, jako je sexuálně přenosná nemoc (STD), herpes, nekontrolovaná tuberkulóza, malárie atd.
• Známá nesnášenlivost cyklofosfamidu nebo jiných alkylačních činidel nebo jakékoli složky jakéhokoli studovaného léku
• Historie aktivní imunoterapie, včetně terapie dendritickými buňkami, terapie T lymfocyty, imunizace nádorovými antigeny v jakékoli formě, jakoukoli protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4, popř. jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní cesty nebo terapie inhibitorem kontrolních bodů, jako je ipilimumab
• Závažná reakce související s infuzí na jakoukoli biologickou léčbu v anamnéze
• Ženy, které jsou březí nebo kojící
• Neschopnost získat informovaný souhlas kvůli psychiatrickým nebo komplikujícím zdravotním problémům
• Jakékoli známé genetické syndromy náchylnosti k rakovině
• Jakýkoli pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) svědčící o akutní nebo chronické infekci
• NA OPERACI NEBO V OKOLÍ
• Bilaterální nebo metastatický glioblastom detekovaný při diagnóze, během operace nebo při pooperačním zobrazení magnetickou rezonancí (MRI); nádory mohou procházet do corpus callosum, ale ne za něj
• Pooperační MRI průkaz pouze biopsie, bez významné resekce tumoru, potvrzený centrálním recenzentem
• Implantace gliadelových destiček (polifeprosan 20 s karmustinovým implantátem) při operaci
• PŘEDLEUKAFERÉZNÍ NÁVŠTĚVA
• Pozitivní testy HIV-1, -2 nebo HTLV-1, -2
• Příjemce orgánových aloštěpů
• Alergie na činidla použitá v této studii

• Před leukaferézou nelze ukončit nebo snížit léčbu steroidy na ne více než 2 mg dexamethasonu denně (nebo ekvivalent); užívání steroidů by mělo být zastaveno nebo sníženo na nejnižší klinicky přijatelnou dávku přibližně 7 dní před leukaferézou; návštěva leukaferézy musí být naplánována minimálně 21 dní před plánovaným dnem 0

  • Je důležité snížit podávání steroidů na nejnižší možnou dávku, protože steroidy interferují s výrobou DCVax-L tím, že omezují schopnost monocytů přilnout k plastovým povrchům během čištění; k leukaferéze by mělo dojít alespoň 21 dní před plánovaným datem podání DCVax-L
• Neschopnost nebo neochota vrátit se na požadované návštěvy a následné zkoušky
• VYLOUČENÍ PŘED DNEM 0
• K podání je k dispozici méně než 6 dávek DCVax-L
• Pokračující požadavek na léky, které by mohly ovlivnit imunitní funkce; Výjimky jsou následující: silné dávky nesteroidních antirevmatik, acetaminofenu (paracetamol) nebo kyseliny acetylsalicylové (aspirin) bez předpisu.
• Akutní infekce: jakákoli aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce, která vyžaduje specifickou terapii; antibiotická léčba musí být dokončena alespoň 7 dní před prvním podáním DCVax-L/nivolumab
• Horečka >= 101,5 stupňů Fahrenheita (F) (38,6 stupňů Celsia [C]); pokud se to považuje za přechodné, je povoleno opakované testování
• Nestabilní nebo závažné interkurentní zdravotní stavy
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou těhotné nebo kojící nebo které nepoužívají vhodnou antikoncepci a jsou ochotné tak učinit, aby se zabránilo těhotenství po dobu 5 měsíců po návštěvě ve 20.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP a nejsou ochotni používat žádnou antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně po dobu 7 měsíců po návštěvě ve 20. týdnu
• Jakákoli dávka steroidů přesahující 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) během 2 týdnů před podáním studovaného léku