Essai clinique de la capsule HuangKui pour traiter l'insuffisance rénale diabétique

1. Nom des produits expérimentaux Huangkui capsule
2. Sujet de l'essai Un essai clinique randomisé, en double aveugle, parallèle, contrôlé et multicentrique de la capsule Huangkui dans le traitement de la néphropathie diabétique de type II (DKD)

3. Objectifs de l'essai Objectif principal : Évaluer l'efficacité de la capsule HuangKui pour le traitement du diabète de type II ACR.

   Objectif secondaire : Évaluer l'efficacité de la capsule HuangKui sur les modifications des protéines urinaires sur 24 heures, réduire l'augmentation de l'eGFR par la PCR, améliorer l'état micro-inflammatoire et améliorer l'efficacité clinique de la médecine traditionnelle chinoise.

4. Conception de l'essai Conçu comme un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé en parallèle 4.1 Multicentrique : L'essai est proposé pour être mené simultanément dans le département de néphrologie ou d'endocrinologie de neuf hôpitaux.

   4.2 Randomisation : utilisation d'un plan randomisé en blocs stratifiés. Les numéros de randomisation ont été générés avec le logiciel statistique SAS.

   4.3 Bras : Les sujets de l'étude ont été répartis en 3 bras : bras Huangkui, bras contrôle et bras traitement combiné.

   4.4 Estimation du nombre de sujets

   Cette étude s'est basée sur l'indicateur principal ACR pour calculer la taille de l'échantillon, selon le protocole clinique :

   ①Le changement de l'ACR de l'irbésartan associé à la gélule de Huangkui est supérieur à celui de l'irbésartan en monothérapie.

   ②Les modifications de l'ACR dans le groupe monothérapie étaient significativement inférieures à celles du groupe irbésartan en monothérapie Selon l'expérience du traitement clinique, il a été constaté que la modification de l'ACR était d'environ 12,85 mg/g avant le traitement par l'irbésartan associé au groupe capsule Huangkui et 6,50 mg / g avant et après le traitement avec le groupe Irbesartan, et α = 0,05 (bilatéral (1-β) = 80%, l'écart type de la valeur de changement avant et après le traitement ACR avec l'irbesartan combiné avec le groupe capsule Huangkui était de 17,18, Check la formule de calcul de la taille de l'échantillon Le nombre d'échantillons dans chaque groupe a été calculé comme suit : n groupe de médecine occidentale = n groupe de traitement combiné = 110 cas.

   Un autre groupe basé sur l'expérience de traitement clinique pour prendre l'écart type de 17,18, prendre α = 0,025 (test unilatéral), β = 0,2, c'est-à-dire le degré de contrôle (1-β) = 80% des cas, le non -valeur limite inférieure de 6,50 mg / g, selon la formule de calcul de la taille de l'échantillon de test non inférieur, le nombre d'échantillons dans chaque groupe a été calculé comme n groupe de médecine occidentale = n groupe de traitement traditionnel chinois = 110 cas.Selon le programme exigences, les trois groupes ont été conçus pour être 1: 1: 1, en tenant compte de la méthode de blanding et du taux de rejet de 20%. finalement un total de 414 cas inclus dans le cas, chaque groupe de 138 cas.

   4.5 Insu : double insu. La mise en aveugle sera effectuée par des statisticiens en deux niveaux de mise en aveugle. Insu de niveau 1 : insu des produits expérimentaux. Les produits expérimentaux et les produits comparatifs utilisent un emballage unifié ; aveuglement de niveau 2 : l'aveuglement de la boîte de conditionnement des produits expérimentaux.

5. Critères diagnostiques L'étiologie de la néphropathie diabétique est une atteinte rénale, anciennement appelée DN (néphropathie diabétique). Mais en 2007, la Fondation américaine pour les maladies rénales (NKF) a élaboré des lignes directrices pour la qualité de vie des maladies rénales (NKF / KDOQI). Les lignes directrices recommandent que DKD (maladie rénale diabétique) au lieu de DN. En 2014, l'American Diabetes Association (ADA) et la NKF sont parvenues à un consensus sur le fait que DKD faisait référence à la maladie rénale chronique causée par le diabète, y compris le taux de filtration glomérulaire (DFG) qui est inférieur à 60 ml.min-1.1.73m-2 ou le rapport protéine blanche/créatinine (ACR) dans les urines est supérieur à 30 mg/g depuis plus de 3 mois, associé à une rétinopathie diabétique.

   Lors du diagnostic, si l'une des circonstances suivantes s'est produite, nous devons considérer que son IRC est causée par (1) aucune rétinopathie diabétique ; (2) GFR inférieur ou diminué rapidement ; (3) une forte augmentation de la protéinurie ou du syndrome néphrotique; (4) hypertension réfractaire; (5) activité des sédiments urinaires ; (6) symptômes ou signes d'autres maladies systémiques ; (7) le taux de filtration glomérulaire a diminué de plus de 30 % dans les 2 à 3 mois suivant le début du traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA).

   5.2 Tableau des symptômes/signes de la MTC Dosage diagnostique Il est fait référence aux "Directives de recherche clinique sur les nouveaux médicaments de la médecine traditionnelle chinoise" (version 2002), publiées par China Medical Science and Technology Press

6. Options de traitement 6.1 Traitement de base 6.1.1 Anti-hypotenseur On peut choisir des antihypertenseurs en monothérapie ou en association contrôle de la pression artérielle sauf ACEI et ARA, contrôle de la pression artérielle en 160/90mmHg les suivants 6.1.2 Anti-hypoglycémiant On peut utiliser des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline pour les hypoglycémiants, afin que l'hémoglobine glycosylée ≤ 8,5 %.

   6.1.3 Anti-hypolipidémiant On peut choisir d'utiliser des statines ou des fibrates hypolipémiants. 6.1.4 Contrôle de l'alimentation Les patients souffrant d'œdème doivent limiter la consommation de sel et d'eau, l'apport quotidien en sodium < 5 g ; régime riche en protéines a augmenté l'hyperperfusion glomérulaire, une filtration élevée, et a donc préconisé le principe d'un régime pauvre en protéines de haute qualité. L'apport en protéines doit être d'une valeur biologique élevée à base de protéines animales, l'apport précoce en protéines doit être limité à 1 g/（kg•j） Placebo qui simule la gélule de Huangkui : produit par SZYY Group Pharmaceutical Limited, 0,5 g × 30 gélules/boîte Comprimés d'irbésartan : produit par Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd., 150 mg × 7 gélules/boîte Placebo qui simule les comprimés d'irbésartan : produit par SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 150 mg × 7 gélules/boîte 6.3 Processus d'essai 6.3.1 Traitement pour la période d'observation Les sujets qui répondent aux critères d'inclusion seront randomisés en trois groupes selon un rapport 1:1:1.

   Groupe test : Médicament placebo qui simule les comprimés d'irbésartan 150 mg/qd, dose orale ; Capsule Huangkui 2,5 g/tid, dose orale.

   Groupe témoin : comprimés d'irbésartan 150 mg/qd, dose orale ; Médicament placebo qui simule la capsule Huangkui 2,5 g/tid, dose orale.

   Groupe de traitement combiné : comprimés d'irbésartan 150 mg/qd, dose orale ; Capsule Huangkui 2,5 g/tid, dose orale.

   6.3.2 durée du traitement La période d'observation du traitement est de 24 semaines, points de suivi : Semaine 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24.

   6.4 Médicaments concomitants Pendant la période d'importation et tout au long du traitement, ne pas utiliser les inhibiteurs du RAS (ARA ou ACEI) autres que le produit expérimental irbésartan et les diurétiques épargneurs de potassium, le dobésilate de calcium, l'amidon contenant des aldéhydes ou d'autres médicaments chinois qui peuvent réduire protéinurie.

   Si d'autres médicaments ont été utilisés avant l'essai, les sujets peuvent continuer à les utiliser. L'utilisation de ces médicaments doit être enregistrée.

   6.5 Échantillons de détection ACR : urine du matin unique (après 5 h 00) ; Méthode de détection de la créatinine urinaire : cinétique enzymatique ; méthode de détection de l'albumine urinaire : méthode immuno-turbidimétrique. 6.6 Détection par PCR Échantillons : urine de 24h Méthode de détection de la créatinine urinaire : méthode cinétique enzymatique Méthode de détection des protéines urinaires : méthode de liaison au colorant PCR = protéine urinaire / créatinine

7. Critère d'efficacité 7.1 Critère d'efficacité 7.1.1 Principaux critères d'évaluation Modifications de la ligne de base de l'ACR et modifications du taux 7.1.2 Critères d'évaluation secondaires （1）Changements de base de la quantification des protéines urinaires sur 24 heures et changements du taux （2）Changements de base de la PCR et taux de changement （3）Changements de base du taux de filtration glomérulaire (eGFR) （4）Haute sensibilité C - valeurs de base de la protéine réactive （ 5） Syndromes TCM Critère d'évaluation de l'efficacité Changements et changement de taux avant et après le traitement. [Point temporel : ligne de base, traitement de 12 semaines, traitement de 24 semaines]

   7.2 Critère d'évaluation de l'efficacité Critères d'évaluation 7.2.1 Le taux de variation de l'ACR (voir "Principes directeurs de la recherche clinique sur le traitement de la néphrite chronique par la médecine traditionnelle chinoise", version 2002 ; L'Administration d'État de la médecine traditionnelle chinoise en 1987 pour développer le critère d'efficacité de la norme de glomérulonéphrite chronique) Rémission complète : ACR est inférieur à 30 mg/g ; Nettement efficace : ACR a diminué de plus de 50 % avant le traitement. Efficace : ACR a diminué de plus de 30 % à 50 % avant le traitement. Invalide : ceux qui n'ont pas atteint ces objectifs. 7.2.2 Critère d'évaluation de l'efficacité pour le syndrome TCM Modifications de la valeur et du taux avant et après le traitement avant et après le traitement

8. Critères d'évaluation de l'innocuité 8.1 Signes vitaux, tels que la température corporelle, le pouls, la respiration, la tension artérielle, etc.

   8.2 Sang, test urinaire de routine, test de la fonction hépatique (ALB、ALT、AST), test de la fonction rénale (Bun、SCr, UA、eGFR), électrocardiogramme, potassium sanguin, glycémie ; Événements indésirables/réactions indésirables.

9. Méthodes statistiques Tous les calculs statistiques ont été effectués à l'aide du logiciel d'analyse statistique SAS v9.3, les tests d'hypothèse sont utilisés test bilatéral, sauf indication contraire, la comparaison globale entre le niveau de test = 0,05.

L'analyse statistique comprend : trois groupes de sujets inscrits, le nombre de cas d'abandon et d'exclusion, les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques de base, la conformité, l'analyse de l'efficacité et l'analyse de l'innocuité.

Pour les données quantitatives, nous effectuons une analyse statistique descriptive avec des cas, des moyennes, un écart type, un minimum, une médiane, un maximum, un quartile supérieur (Q1), un quartile inférieur (Q3) et un intervalle de confiance à 95 % (IC à 95 %). Les comparaisons entre les groupes de traitement ont été effectuées à l'aide d'une analyse de variance ou d'un test de somme des rangs de Wilcoxon. Si l'influence des covariables est prise en compte, un modèle linéaire général (GLM) est utilisé.

L'analyse statistique descriptive des données qualitatives est donnée en termes de nombre de cas et de leurs pourcentages. Les données de comptage ont été comparées entre chaque groupe de traitement, en utilisant le test x2, la méthode de probabilité exacte de Fisher ; données de grade dans chaque groupe de traitement ou entre les groupes avant et après l'analyse de comparaison de traitement, test de somme des rangs de Wilcoxon. Si les effets du centre ou d'autres facteurs sont pris en compte, un test CMH x2 ou une régression logistique est utilisé.