Ensaio clínico da cápsula HuangKui para tratar a doença renal diabética

1. Nome da cápsula de Huangkui de produtos investigativos
2. Tópico de Ensaio A Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-cego, Paralelo, Controlado, Multicêntrico da Cápsula de Huangkui no Tratamento da Nefropatia Diabética Tipo II (DKD)

3. Objetivos do ensaio Objetivo primário: Avaliar a eficácia da cápsula HuangKui para o tratamento da ACR do diabetes tipo II.

   Objetivo secundário: Avaliar a eficácia da cápsula HuangKui nas alterações de proteína urinária de 24 horas, reduzir o aumento da PCR eGFR, melhorar o estado microinflamatório e melhorar a eficácia clínica da medicina tradicional chinesa.

4. Desenho do estudo Desenhado como um ensaio clínico em bloco, randomizado, duplo-cego, controlado paralelamente, multicêntrico 4.1 Multicêntrico: O ensaio é proposto para ser conduzido no departamento de Nefrologia ou Endocrinologia de nove hospitais simultaneamente.

   4.2 Randomização: Uso de delineamento randomizado em blocos estratificados. Os números de randomização foram gerados com o software estatístico SAS.

   4.3 Braços: Os sujeitos do estudo foram divididos em 3 braços: braço Huangkui, braço controlado e braço de tratamento combinado.

   4.4 Estimativa do número de disciplinas

   Este estudo foi baseado no indicador principal ACR para calcular o tamanho da amostra, de acordo com o protocolo clínico:

   ①A mudança de ACR de Irbesartan combinado com cápsula de Huangkui é superior à monoterapia de Irbesartan.

   ②As alterações de ACR no grupo de monoterapia foram significativamente menores do que as do grupo de monoterapia com irbesartan 6,50 mg / g antes e depois do tratamento com o grupo Irbesartan e α = 0,05 (bilateral (1-β) = 80%, o desvio padrão do valor da alteração antes e depois do tratamento ACR com irbesartan combinado com o grupo cápsula Huangkui foi de 17,18, verifique a fórmula de cálculo do tamanho da amostra O número de amostras em cada grupo foi calculado como n grupo de medicina ocidental = n grupo de tratamento combinado = 110 casos.

   Outro grupo baseado na experiência de tratamento clínico para tomar o desvio padrão de 17,18, tomar α = 0,025 (teste unilateral), β = 0,2, ou seja, o grau de controle (1-β) = 80% do caso, o não - valor limite inferior de 6,50 mg / g, de acordo com a fórmula de cálculo do tamanho da amostra de teste não inferior, O número de amostras em cada grupo foi calculado como n grupo de medicina ocidental = n grupo de tratamento tradicional chinês = 110 casos. De acordo com o programa requisitos, os três grupos foram projetados para serem 1:1:1, levando em consideração o método blanding e taxa de rejeição de 20%. finalmente, um total de 414 casos incluídos no caso, cada grupo de 138 casos.

   4.5 Cegueira: dupla ocultação. O cegamento será conduzido por estatísticos como dois níveis de cegamento. Cegamento de Nível 1: cegamento dos produtos experimentais. Os produtos experimentais e os produtos comparativos utilizam embalagens unificadas; cegamento de nível 2: o cegamento da caixa de embalagem de produtos experimentais.

5. Critérios diagnósticos A etiologia da nefropatia diabética é a lesão renal, referida no passado à ND (nefropatia diabética). Mas em 2007, a American Foundation for Kidney Disease (NKF) desenvolveu diretrizes para a qualidade de vida da doença renal (NKF / KDOQI). As diretrizes recomendam DKD (doença renal diabética) em vez de DN. Em 2014, a American Diabetes Association (ADA) e a NKF chegaram a um consenso de que a DKD se referia à doença renal crônica causada pelo diabetes, incluindo a taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 60ml.min-1.1.73m-2 ou relação proteína/creatinina branca na urina (ACR) superior a 30 mg/g por mais de 3 meses, associada à retinopatia diabética.

   Durante o diagnóstico, se ocorrer uma das seguintes circunstâncias, devemos considerar que a DRC é causada por (1) ausência de retinopatia diabética; (2) TFG mais baixa ou diminuída rapidamente; (3) aumento acentuado da proteinúria ou síndrome nefrótica; (4) hipertensão refratária; (5) atividade do sedimento urinário; (6) sintomas ou sinais de outras doenças sistêmicas; (7) a taxa de filtração glomerular diminuiu em mais de 30% dentro de 2-3 meses após o início do tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou antagonistas dos receptores da angiotensina II (BRA).

   5.2 Tabela de sintomas/sinais da MTC Dosagem de diagnóstico Refere-se a "Diretrizes de pesquisa clínica de novas drogas da Medicina Tradicional Chinesa" (versão de 2002), publicado pela China Medical Science and Technology Press

6. Opções de tratamento 6.1 Tratamento básico 6.1.1 Anti-hipotensores Podemos escolher medicamentos anti-hipertensivos Monoterapia ou combinados controlando a pressão arterial esperar IECA e BRA, controlar a pressão arterial em 160 / 90mmHg os seguintes 6.1.2 Anti-hipoglicemiantes Podemos usar hipoglicemiantes orais ou insulina para hipoglicemiantes, de modo que a hemoglobina glicosilada ≤ 8,5%.

   6.1.3 Anti-hipolipidêmicos Podemos optar pelo uso de estatinas ou fibratos hipolipemiantes. 6.1.4 Controle da dieta Pacientes com edema devem limitar a ingestão de sal e água, ingestão diária de sódio <5g; dieta rica em proteínas aumentou a hiperperfusão glomerular, alta filtração e, portanto, defendeu o princípio da dieta pobre em proteínas de alta qualidade. A ingestão de proteína deve ser um alto valor biológico à base de proteína animal, a ingestão precoce de proteína deve ser limitada a 1g/（kg•d） 6.2 Produtos em investigação Huangkui Capsule: produzido por SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 0,5g×30 cápsulas/caixa Placebo que simula cápsula Huangkui: produzido por SZYY Group Pharmaceutical Limited, 0,5g×30 cápsulas/caixa Irbesartan comprimidos: produzido por Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd., 150mg×7 cápsulas/caixa Placebo que simula comprimidos de Irbesartan: produzido por SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 150 mg × 7 cápsulas/caixa 6.3 Processo experimental 6.3.1 Tratamento durante o período de observação Os indivíduos que satisfaçam os critérios de inclusão serão randomizados em três grupos em uma proporção de 1:1:1.

   Grupo teste: Droga placebo que simula comprimidos de Irbesartan 150mg/qd, dose oral; Huangkui Cápsula 2,5g/tid, dose oral.

   Grupo controle: comprimidos de irbesartana 150mg/qd, dose oral; Medicamento placebo que simula a cápsula de Huangkui 2,5g/tid, dose oral.

   Grupo de tratamento combinado: comprimidos de irbesartana 150mg/qd, dose oral; Huangkui Cápsula 2,5g/tid, dose oral.

   6.3.2 período de tratamento O período de observação do tratamento é de 24 semanas, pontos de acompanhamento: Semana 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24.

   6.4 Medicamentos concomitantes Durante o período de importação e durante todo o tratamento, não use bloqueadores do SRA (BRA ou IECA) além do produto experimental irbesartana e diuréticos poupadores de potássio, dobesilato de cálcio, amido contendo aldeído ou outro medicamento chinês que possa reduzir proteinúria.

   Se outros medicamentos foram usados ​​antes do estudo, os sujeitos podem continuar a usá-los. O uso desses medicamentos deve ser registrado.

   6.5 Amostras para Detecção de ACR: urina matinal única (após as 5:00); Método de detecção de creatinina urinária: cinética enzimática; método de detecção de albumina urinária: método imunoturbidimétrico. 6.6 Detecção por PCR Amostras: urina de 24h Método de detecção de creatinina na urina: Método cinético enzimático Método de detecção de proteína na urina: método de ligação com corante PCR = proteína urinária / creatinina

7. Ponto final de eficácia 7.1 Ponto final de eficácia 7.1.1 Desfechos primários Alterações na linha de base do ACR e alterações na taxa 7.1.2 Desfechos secundários （1）alterações da linha de base da quantificação da proteína urinária de 24 horas e mudanças na taxa （2）alterações da linha de base da PCR e taxa de mudança （3）taxa de filtração glomerular (eGFR)alterações da linha de base （4）Alta sensibilidade C - valores de linha de base da proteína reativa （ 5）Síndromes da MTC Mudanças no ponto final de eficácia e na taxa de mudança antes e depois do tratamento. [Ponto de tempo: linha de base, tratamento de 12 semanas, tratamento de 24 semanas]

   7.2 Endpoint de eficácia Endpoints de avaliação 7.2.1 A taxa de alteração do ACR (consulte "Princípios orientadores da pesquisa clínica sobre o tratamento de nefrite crônica com medicina tradicional chinesa", versão de 2002; Administração Estatal de Medicina Tradicional Chinesa em 1987 para desenvolver o endpoint de eficácia padrão de glomerulonefrite crônica) Remissão completa: ACR é inferior a 30mg/g; Marcadamente eficaz: ACR diminuiu mais de 50% antes do tratamento Efetivo: ACR diminuiu mais de 30%-50% antes do tratamento Inválido: aqueles que não atingiram essas metas. 7.2.2 Ponto final de eficácia para a síndrome da MTC Alterações no valor e na taxa antes e depois do tratamento antes e depois do tratamento [Ponto temporal: linha de base, tratamento de 12 semanas, tratamento de 24 semanas]

8. Pontos finais da avaliação de segurança 8.1 Sinais vitais, como temperatura corporal, pulso, respiração, pressão arterial e assim por diante.

   8.2 Sangue, teste de rotina de urina, teste de função hepática (ALB、ALT、AST), teste de função renal (Bun、SCr, UA、eGFR), eletrocardiograma, potássio no sangue, açúcar no sangue; Eventos adversos/reações adversas.

9. Métodos estatísticos Todos os cálculos estatísticos foram realizados usando o software de análise estatística SAS v9.3, o teste de hipótese é usado no teste bilateral, a menos que especificado de outra forma, a comparação geral entre o nível de teste = 0,05.

A análise estatística inclui: Três grupos de indivíduos inscritos, casos de abandono e excluídos, características demográficas e outras características basais, conformidade, análise de eficácia e análise de segurança.

Para dados quantitativos, realizamos análise estatística descritiva com casos, médias, desvio padrão, mínimo, mediana, máximo, quartil superior (Q1), quartil inferior (Q3) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%). As comparações entre os grupos de tratamento foram realizadas usando uma análise de variância ou um teste de soma de postos de Wilcoxon. Se a influência das covariáveis ​​for levada em consideração, um modelo linear geral (GLM) é usado.

A análise estatística descritiva dos dados qualitativos é dada em termos do número de casos e suas porcentagens. Os dados de contagem foram comparados entre cada grupo de tratamento, usando o teste x2, método de probabilidade exata de Fisher; dados de grau em cada grupo de tratamento ou entre grupos antes e depois da análise de comparação do tratamento, teste de soma de postos de Wilcoxon. Se os efeitos do centro ou outros fatores forem levados em consideração, um teste CMH x2 ou regressão logística é usado.