黄葵胶囊治疗糖尿病肾病的临床研究

1. 在研产品名称 黄葵胶囊
2. 试验题目黄葵胶囊治疗Ⅱ型糖尿病肾病（DKD）的随机、双盲、平行、对照、多中心临床试验

3. 试验目的 主要目的：评价黄葵胶囊治疗Ⅱ型糖尿病ACR的疗效。

   次要目的：评价黄葵胶囊对24小时尿蛋白变化、降低PCR-升高eGFR、改善微炎症状态、提高中医临床疗效的疗效。

4. 试验设计 设计为块状随机、双盲、平行对照、多中心临床试验 4.1 多中心：拟在九家医院的肾脏科或内分泌科同时进行试验。

   4.2随机化：采用分层区组随机化设计。 随机数是用 SAS 统计软件生成的。

   4.3组：研究对象分为3个组：黄葵组、对照组和联合治疗组。

   4.4 受试者数量的估计

   本研究根据主要指标ACR计算样本量，根据临床方案：

   ①厄贝沙坦联合黄葵胶囊对ACR的改变优于厄贝沙坦单药治疗。

   ②单药治疗组ACR变化明显低于厄贝沙坦单药治疗组 根据临床治疗经验发现，厄贝沙坦联合黄葵胶囊组治疗前ACR变化约为12.85mg/g，厄贝沙坦组治疗前后6.50mg/g，α=0.05（双侧（1-β）=80%，厄贝沙坦联合黄葵胶囊组ACR治疗前后变化值标准差为17.18，检查样本量计算公式 每组样本数计算为n西药组=n联合治疗组=110例。

   另一组根据临床治疗经验取标准差17.18，取α=0.025（单方检验），β=0.2，即控制度（1-β）=80%的情况下，非-下限值为6.50mg/g，根据非劣效试验样本量计算公式，计算每组样本数为n西药组=n中药组=110例。根据方案要求，三组设计为1：1：1，同时考虑到blanding方法和20%的拒收率。 最终共纳入病例414例，每组138例。

   4.5 盲法：双盲法。 盲法将由统计学家进行，分为两级盲法。 1 级盲法：研究产品的盲法。 试验用产品和对照品采用统一包装； 2级盲法：试验用产品包装盒的盲法。

5. 诊断标准 糖尿病肾病的病因是肾脏损害，过去简称DN（diabetic nephropathy）。 但在 2007 年，美国肾脏病基金会 (NKF) 制定了肾脏病生活质量指南 (NKF/KDOQI)。 该指南建议用DKD（糖尿病肾病）代替DN。 2014年美国糖尿病协会（ADA）与NKF达成共识，DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，包括肾小球滤过率（GFR）小于60ml.min-1.1.73m-2 或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高​​于 30 mg/g 超过 3 个月，与糖尿病视网膜病变有关。

   在诊断过程中，如果出现下列情况之一，应考虑其CKD是由于（1）无糖尿病视网膜病变； (2)GFR降低或下降较快； (3)蛋白尿急剧增加或肾病综合征； (4)难治性高血压； (5) 尿沉渣活性； (6) 其他全身性疾病的症状或体征； (7)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)治疗开始后2-3个月内肾小球滤过率下降30%以上。

   5.2 中医症状/体征表 诊断用量 参见中国医药科技出版社出版的《中药新药临床研究指导原则》（2002年版）

6. 治疗选择 6.1 基本治疗 6.1.1 降压 可选择降压药 单药治疗或联合控制血压 除ACEI和ARB外，控制血压在160 / 90mmHg以下 6.1.2 抗降糖 可采用口服降糖药或胰岛素降糖，使糖化血红蛋白≤8.5%。

   6.1.3 抗降血脂我们可以选择使用他汀类或贝特类降脂药物。 6.1.4 饮食控制 水肿患者应限盐限水，每日钠摄入量<5g；高蛋白饮食加重肾小球高灌注、高滤过，因此提倡优质低蛋白饮食原则。 蛋白质摄入量应以生物学价值高的动物蛋白为主，早期蛋白质摄入量应限制在1g/（kg•d） 6.2 在研产品黄葵胶囊：江苏四中元药业有限公司生产，0.5g×30粒/盒模拟黄葵胶囊的安慰剂：四一元集团制药有限公司生产，0.5g×30粒/盒 厄贝沙坦片：赛诺菲（杭州）制药有限公司生产，150mg×7粒/盒 模拟厄贝沙坦片的安慰剂：本公司生产江苏四一元药业有限公司 150mg×7粒/盒 6.3 试验过程 6.3.1 观察期治疗 将符合纳入标准的受试者按照1:1:1的比例随机分为三组。

   试验组：安慰剂药物，模拟厄贝沙坦片150mg/qd，口服；黄葵胶囊 2.5g/tid，口服。

   对照组：厄贝沙坦片150mg/qd，口服；模拟黄葵胶囊的安慰剂药物 2.5g/tid，口服。

   联合治疗组：厄贝沙坦片150mg/qd，口服；黄葵胶囊 2.5g/tid，口服。

   6.3.2 治疗周期 治疗观察期为24周，随访点：第0、4、8、12、16、20、24周。

   6.4 合并用药 在导入期和整个治疗过程中，除在研产品厄贝沙坦和保钾利尿剂、羟苯磺酸钙、含醛淀粉或其他可降低蛋白尿。

   如试验前曾使用过其他药物，受试者可继续使用。 应记录这些药物的使用情况。

   6.5 ACR检测标本：一次晨尿（5：00后）；尿肌酐检测方法：酶动力学；尿白蛋白检测方法：免疫比浊法。 6.6 PCR检测 标本：24h尿 尿肌酐检测方法：酶动力学法 尿蛋白检测方法：染料结合法 PCR=尿蛋白/肌酐

7. 疗效终点 7.1 疗效终点 7.1.1 主要终点 ACR 基线变化和变化率 7.1.2 次要终点（1）24小时尿蛋白定量基线变化及变化率（2）PCR基线变化及变化率（3）肾小球滤过率（eGFR）基线变化（4）高敏C-反应蛋白基线值（ 5）中医证候疗效终点变化及治疗前后变化率。 [时间点：基线、12周治疗、24周治疗]

   7.2 疗效终点评价终点 7.2.1 ACR变化率（参见《中医药治疗慢性肾炎临床研究指导原则》2002年版；国家中医药管理局1987年制定的疗效终点慢性肾小球肾炎标准）完全缓解：ACR小于30mg/g；显效：治疗前ACR下降50%以上 有效：治疗前ACR下降30%-50%以上 无效：达不到上述指标者。 7.2.2 中医证候疗效终点值及治疗前后变化率治疗前后[时间点：基线、治疗12周、治疗24周]

8. 安全性评价终点 8.1 生命体征，如体温、脉搏、呼吸、血压等。

   8.2 血常规、尿常规、肝功能检查（ALB、ALT、AST）、肾功能检查（Bun、SCr、UA、eGFR）、心电图、血钾、血糖；不良事件/不良反应。

9. 统计方法所有统计计算均采用SAS v9.3统计分析软件进行，假设检验均采用双边检验，除特别说明外，总体比较检验水平=0.05。

统计分析包括：三组受试者入组数、退出和排除例数、人口统计学和其他基线特征、依从性、疗效分析和安全性分析。

对于定量数据，我们对案例、平均值、标准差、最小值、中值、最大值、上四分位数 (Q1)、下四分位数 (Q3) 和 95% 置信区间 (95% CI) 进行描述性统计分析。 使用方差分析或 Wilcoxon 秩和检验进行治疗组之间的比较。 如果考虑协变量的影响，则使用一般线性模型 (GLM)。

定性数据的描述性统计分析是根据案例数量及其百分比给出的。 各治疗组间计数资料比较采用x2检验，Fisher精确概率法；各治疗组分级资料或治疗前后组间比较分析，Wilcoxon秩和检验。 如果考虑中心或其他因素的影响，则使用 CMH x2 检验或 Logistic 回归。