Klinická studie kapsle HuangKui k léčbě diabetického onemocnění ledvin

1. Název výzkumných produktů Kapsle Huangkui
2. Téma studie Randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní, kontrolovaná, multicentrická klinická studie tobolky Huangkui při léčbě diabetické nefropatie typu II (DKD)

3. Cíle studie Primární cíl: Zhodnotit účinnost kapslí HuangKui při léčbě diabetu typu II ACR.

   Sekundární cíl: Vyhodnotit účinnost kapsle HuangKui na 24hodinové změny proteinů v moči, snížit eGFR zvýšení PCR, zlepšit mikrozánětlivý stav a zlepšit klinickou účinnost tradiční čínské medicíny.

4. Design studie Navrženo jako bloková randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelně kontrolovaná, multicentrická klinická studie 4.1 Multicentrická: Studie je navržena tak, aby byla provedena na oddělení nefrologie nebo endokrinologie v devíti nemocnicích současně.

   4.2 Randomizace: Použití stratifikovaného blokového randomizovaného designu. Randomizační čísla byla generována statistickým softwarem SAS.

   4.3 Ramena: Subjekty studie byly rozděleny do 3 ramen: rameno Huangkui, kontrolované rameno a rameno s kombinovanou léčbou.

   4.4 Odhad počtu subjektů

   Tato studie byla založena na hlavním indikátoru ACR pro výpočet velikosti vzorku podle klinického protokolu:

   ①Změna ACR u Irbesartanu v kombinaci s kapslí Huangkui je lepší než u monoterapie Irbesartanem.

   ②Změny ACR ve skupině s monoterapií byly významně nižší než ve skupině s monoterapií irbesartanem Podle zkušeností s klinickou léčbou bylo zjištěno, že změna ACR byla asi 12,85 mg/g před léčbou Irbesartanem v kombinaci se skupinou tobolek Huangkui a 6,50 mg/g před a po léčbě skupinou Irbesartan a α = 0,05 (bilaterální (1-β) = 80 %, směrodatná odchylka hodnoty změny před a po léčbě ACR irbesartanem v kombinaci se skupinou kapslí Huangkui byla 17,18, Kontrola vzorec pro výpočet velikosti vzorku Počet vzorků v každé skupině byl vypočten jako n skupina se západní medicínou = n skupina s kombinovanou léčbou = 110 případů.

   Jiná skupina na základě zkušeností s klinickou léčbou, aby vzala směrodatnou odchylku 17,18, vzala α = 0,025 (jednostranný test), β = 0,2, to znamená, že stupeň kontroly (1-β) = 80 % případů, -dolní hraniční hodnota 6,50mg/g, podle vzorce pro výpočet velikosti neinferiorního testovacího vzorku, Počet vzorků v každé skupině byl vypočten jako n skupina západní medicíny = n skupina tradiční čínské léčby = 110 případů.Podle programu Tyto tři skupiny byly navrženy tak, aby byly v poměru 1:1:1, s přihlédnutím k metodě zjemnění a 20% míře odmítnutí. nakonec bylo do případu zahrnuto celkem 414 případů, každá skupina 138 případů.

   4.5 Zaslepení: dvojité zaslepení. Zaslepení provedou statistici jako dvě úrovně zaslepení. Úroveň 1 Zaslepení: zaslepení zkoumaných produktů. Testované produkty a srovnávací produkty používají jednotné balení; úroveň 2 zaslepení: zaslepení obalové krabice zkoumaných produktů.

5. Diagnostická kritéria Etiologií diabetické nefropatie je poškození ledvin, v minulosti označované jako DN (diabetická nefropatie). V roce 2007 však Americká nadace pro onemocnění ledvin (NKF) vyvinula pokyny pro kvalitu života při onemocnění ledvin (NKF / KDOQI). Pokyny doporučují místo DN DKD (diabetické onemocnění ledvin). V roce 2014 dosáhly American Diabetes Association (ADA) a NKF konsensu, že DKD označuje chronické onemocnění ledvin způsobené diabetem, včetně rychlosti glomerulární filtrace (GFR), která je menší než 60 ml.min-1.1.73m-2 nebo bílá moč Poměr protein/kreatinin (ACR) je vyšší než 30 mg/g po dobu delší než 3 měsíce, ve spojení s diabetickou retinopatií.

   Pokud během stanovení diagnózy dojde k jedné z následujících okolností, měli bychom zvážit, že její CKD je způsobeno (1) žádnou diabetickou retinopatií; (2) GFR rychle klesá nebo klesá; (3) prudké zvýšení proteinurie nebo nefrotického syndromu; (4) refrakterní hypertenze; (5) aktivita močového sedimentu;(6) příznaky nebo známky jiných systémových onemocnění; (7) rychlost glomerulární filtrace poklesla o více než 30 % během 2-3 měsíců po zahájení léčby inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo antagonisty receptoru angiotenzinu II (ARB).

   5.2 Tabulka příznaků/příznaků TCM Diagnostické dávkování Odkazuje se na „Pokyny pro klinický výzkum nového léku tradiční čínské medicíny“ (verze z roku 2002), které vydalo China Medical Science and Technology Press

6. Možnosti léčby 6.1 Základní léčba 6.1.1 Antihypotenzíva Můžeme zvolit antihypertenziva Monoterapii nebo kombinovanou kontrolu krevního tlaku očekávat ACEI a ARB, upravit krevní tlak v 160 / 90 mmHg následující 6.1.2 Antihypoglykemika Při hypoglykemii můžeme použít perorální hypoglykemika nebo inzulín tak, aby glykosylovaný hemoglobin ≤ 8,5 %.

   6.1.3 Antihypolipidemika Můžeme zvolit statiny nebo fibráty snižující hladinu lipidů. 6.1.4 Kontrola diety Pacienti s otoky by měli omezit sůl a vodu, denní příjem sodíku <5g; vysokoproteinová dieta zvýšila glomerulární hyperperfuzi, vysokou filtraci, a proto obhajovala princip vysoce kvalitní nízkoproteinové diety. Příjem bílkovin by měl mít vysokou biologickou hodnotu na bázi živočišných bílkovin, časný příjem bílkovin by měl být omezen na 1g/（kg•d） 6.2 Testované produkty Kapsle Huangkui: vyrábí SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 0,5g×30 kapslí/krabice Placebo, které napodobuje tobolku Huangkui: vyrábí SZYY Group Pharmaceutical Limited, 0,5 g × 30 tobolek/krabička Tablety irbesartanu: vyrábí společnost Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd., 150 mg × 7 tobolek/krabička Placebo, které napodobuje tablety irbesartanu: vyrábí SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 150 mg × 7 kapslí/krabice 6.3 Proces zkoušky 6.3.1 Léčba po dobu pozorování Subjekty, které splňují kritéria pro zařazení, budou náhodně rozděleny do tří skupin v poměru 1:1:1.

   Testovaná skupina: Placebo lék, který simuluje tablety Irbesartanu 150 mg/qd, perorální dávka; Huangkui kapsle 2,5 g/tid, perorální dávka.

   Kontrolní skupina: irbesartan tablety 150 mg /qd, perorální dávka; Placebo lék, který simuluje tobolku Huangkui 2,5 g/tid, perorální dávka.

   Kombinovaná léčebná skupina: irbesartan tablety 150 mg /qd, perorální dávka; Huangkui kapsle 2,5 g/tid, perorální dávka.

   6.3.2 doba léčby Doba sledování léčby je 24 týdnů, body sledování: týden 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24.

   6.4 Souběžná medikace Během období dovozu a po celou dobu léčby nepoužívejte blokátory RAS (ARB nebo ACEI) jiné než hodnocený přípravek irbesartan a draslík šetřící diuretika, dobesilát vápenatý, škrob obsahující aldehydy nebo jinou čínskou medicínu, která může snížit proteinurie.

   Pokud byly před zkouškou použity jiné léky, subjekty je mohou nadále užívat. Užívání těchto léků by mělo být zaznamenáno.

   6.5 Detekční vzorky ACR: jednorázová ranní moč (po 5:00); Metoda detekce kreatininu v moči: enzymová kinetika; metoda detekce albuminu v moči: imunitní turbidimetrická metoda. 6.6 PCR detekce Vzorky: 24h moč Metoda detekce kreatininu v moči: Enzymatická kinetická metoda Metoda detekce bílkovin v moči: metoda vázání barviva PCR = močový protein / kreatinin

7. Koncový bod účinnosti 7.1 Koncový bod účinnosti 7.1.1 Primární koncové body Změny výchozí hodnoty ACR a změny v četnosti 7.1.2 Sekundární koncové body （1）24hodinová kvantifikace proteinu v moči základní změny a změny v rychlosti （2）změny základní linie PCR a měnící se rychlost （3）změny základní linie rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) (4)vysoká citlivost výchozích hodnot C - reaktivního proteinu （ 5）TCM syndromy Cílový bod účinnosti Změny a rychlost změny před a po léčbě. [Časový bod: výchozí stav, 12týdenní léčba, 24týdenní léčba]

   7.2 Koncový bod účinnosti Koncové body hodnocení 7.2.1 Míra změny ACR ( viz „Vůdčí principy klinického výzkumu léčby chronické nefritidy tradiční čínskou medicínou“, verze z roku 2002; Státní správa tradiční čínské medicíny v roce 1987 za účelem vytvoření koncového bodu účinnosti standardní chronické glomerulonefritidy ) Kompletní remise: ACR je nižší než 30 mg/g; Výrazně účinná: ACR se před léčbou snížila o více než 50 % Účinná: ACR se před léčbou snížila o více než 30 % - 50 % Invalidní: ti, kteří nesplnili tyto cíle. 7.2.2 Cílový bod účinnosti pro syndrom TCM Změny v hodnotě a rychlosti před a po léčbě před a po léčbě [Časový bod: výchozí stav, 12týdenní léčba, 24týdenní léčba]

8. Koncové body hodnocení bezpečnosti 8.1 Životně důležité funkce, jako je tělesná teplota, puls, dýchání, krevní tlak a tak dále.

   8.2 Rutinní test krve, moči, jaterní test (ALB, ALT, AST), renální test (Bun, SCr, UA, eGFR), elektrokardiogram, draslík v krvi, krevní cukr; Nežádoucí příhody/nežádoucí reakce.

9. Statistické metody Všechny statistické výpočty byly provedeny s použitím softwaru pro statistickou analýzu SAS v9.3, testování hypotéz je použito bilaterálním testem, pokud není uvedeno jinak, celkové srovnání mezi testovací úrovní = 0,05.

Statistická analýza zahrnuje: Tři skupiny zapsaných subjektů č., vyřazené a vyloučené případy, demografické a jiné základní charakteristiky, dodržování předpisů, analýza účinnosti a analýza bezpečnosti.

Pro kvantitativní data provádíme deskriptivní statistickou analýzu s případy, průměry, směrodatnou odchylkou, minimem, mediánem, maximem, horním kvartilem (Q1), dolním kvartilem (Q3) a 95% intervalem spolehlivosti (95% CI). Srovnání mezi léčebnými skupinami byla provedena buď pomocí analýzy rozptylu, nebo Wilcoxonovým rank sum testem. Pokud se vezme v úvahu vliv kovariát, použije se obecný lineární model (GLM).

Popisná statistická analýza kvalitativních dat je uvedena z hlediska počtu případů a jejich procentuálního zastoupení. Údaje o počtu byly porovnány mezi každou léčebnou skupinou pomocí testu x2, Fisherovy přesné pravděpodobnostní metody; údaje o stupni v každé léčebné skupině nebo mezi skupinami před a po léčbě srovnávací analýzou, Wilcoxon rank sum test. Pokud se berou v úvahu vlivy centra nebo jiných faktorů, použije se CMH x2 test nebo Logistická regrese.