Klinische proef met HuangKui-capsule voor de behandeling van diabetische nierziekte

1. Naam van onderzoeksproducten Huangkui-capsule
2. Proefonderwerp Een gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle, gecontroleerde, multicenter klinische proef met Huangkui-capsule bij de behandeling van type II diabetische nefropathie (DKD)

3. Onderzoeksdoelstellingen Primair doel: de werkzaamheid van de HuangKui-capsule evalueren voor de behandeling van type II diabetes ACR.

   Secundaire doelstelling: het evalueren van de werkzaamheid van de HuangKui-capsule op 24-uurs urine-eiwitveranderingen, het verminderen van PCR-verhoging van de eGFR, het verbeteren van de micro-inflammatoire toestand en het verbeteren van de klinische werkzaamheid van de traditionele Chinese geneeskunde.

4. Onderzoeksopzet Ontworpen als een blokgerandomiseerde, dubbelblinde, parallel gecontroleerde, multicenter klinische tria 4.1 Multicenter: Het voorstel is om het onderzoek gelijktijdig uit te voeren op de afdeling Nefrologie of Endocrinologie van negen ziekenhuizen.

   4.2 Randomisatie: gebruikmakend van gestratificeerd gerandomiseerd blokontwerp. De randomisatienummers werden gegenereerd met SAS statistische software.

   4.3 Armen: De proefpersonen werden verdeeld in 3 armen: Huangkui-arm, gecontroleerde arm en gecombineerde behandelingsarm.

   4.4 Schatting van het aantal proefpersonen

   Deze studie was gebaseerd op de hoofdindicator ACR om de steekproefomvang te berekenen, volgens het klinische protocol:

   ①De verandering van ACR van Irbesartan gecombineerd met Huangkui-capsule is superieur dan Irbesartan-monotherapie.

   ②De veranderingen van de ACR in de monotherapiegroep waren significant lager dan die in de irbesartan-monotherapiegroep. Volgens de ervaring met klinische behandeling bleek de verandering van de ACR ongeveer 12,85 mg/g te zijn vóór behandeling met Irbesartan in combinatie met Huangkui-capsulegroep en 6,50 mg / g voor en na behandeling met Irbesartan-groep, en α = 0,05 (bilateraal (1-β) = 80%, de standaarddeviatie van de veranderingswaarde voor en na ACR-behandeling met irbesartan gecombineerd met Huangkui-capsulegroep was 17,18, Controleer de formule voor het berekenen van de steekproefomvang Het aantal monsters in elke groep werd berekend als n westerse geneeskundegroep = n gecombineerde behandelingsgroep = 110 gevallen.

   Een andere groep neemt op basis van de klinische behandelingservaring de standaarddeviatie van 17,18, neemt α = 0,025 (unilaterale test), β = 0,2, dat wil zeggen de mate van controle (1-β) = 80% van het geval, de niet -inferieure grenswaarde van 6,50 mg / g, volgens de formule voor het berekenen van de niet-inferieure testmonstergrootte. Het aantal monsters in elke groep werd berekend als n westerse geneeskundegroep = n Chinese traditionele behandelingsgroep = 110 gevallen. Volgens het programma vereisten, werden de drie groepen ontworpen om 1: 1: 1 te zijn, rekening houdend met de blinderingsmethode en 20% afwijzingspercentage. uiteindelijk zijn er in totaal 414 zaken in de zaak opgenomen, elke groep van 138 zaken.

   4.5 Verblinding: dubbelblind. Verblinding zal door statistici worden uitgevoerd als twee niveaus van verblinding. Niveau 1 Blindering: blindering van de onderzoeksproducten. De onderzoeksproducten en vergelijkende producten gebruiken uniforme verpakkingen; niveau 2 blindering: het blinderen van de verpakking van onderzoeksproducten.

5. Diagnostische criteria De etiologie van diabetische nefropathie is nierbeschadiging, in het verleden aangeduid als DN (diabetische nefropathie). Maar in 2007 ontwikkelde de American Foundation for Kidney Disease (NKF) richtlijnen voor de levenskwaliteit van nierziekte (NKF/KDOQI). De richtlijnen bevelen DKD (diabetische nierziekte) aan in plaats van DN. In 2014 bereikten de American Diabetes Association (ADA) en NKF een consensus dat DKD verwijst naar de chronische nierziekte veroorzaakt door diabetes, inclusief glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) die minder is dan 60ml.min-1.1.73m-2 of witte urine Eiwit / creatinine-ratio (ACR) is hoger dan 30 mg / g gedurende meer dan 3 maanden, geassocieerd met diabetische retinopathie.

   Als tijdens het stellen van de diagnose een van de volgende omstandigheden zich voordoet, moeten we overwegen dat de CKD wordt veroorzaakt door (1) geen diabetische retinopathie; (2) GFR lager of snel afgenomen; (3) een sterke toename van proteïnurie of nefrotisch syndroom; (4) refractaire hypertensie; (5) urinesedimentactiviteit; (6) symptomen of tekenen van andere systemische ziekten; (7) de glomerulaire filtratiesnelheid daalde met meer dan 30% binnen 2-3 maanden na aanvang van de behandeling met angiotensine-converterend-enzymremmers (ACEI) of angiotensine-II-receptorantagonisten (ARB).

   5.2 Tabel met symptomen/symptomen van TCM Diagnostische dosering Er wordt verwezen naar "Clinical research guidelines of new drug of Traditional Chinese Medicine" (versie 2002), gepubliceerd door China Medical Science and Technology Press

6. Behandelmogelijkheden 6.1 Basisbehandeling 6.1.1 Antihypertensiva We kunnen antihypertensiva kiezen Monotherapie of gecombineerde bloeddrukcontrole verwachten ACEI en ARB, bloeddrukcontrole in 160 / 90 mmHg het volgende 6.1.2 Anti-hypoglykemie We kunnen orale hypoglykemische middelen of insuline gebruiken voor hypoglykemie, zodat geglycosyleerd hemoglobine ≤ 8,5%.

   6.1.3 Anti-hypolipidemie We kunnen ervoor kiezen om statines of fibraten te gebruiken die de lipiden verlagende middelen gebruiken. 6.1.4 Dieetcontrole Patiënten met oedeem moeten het zout en water beperken, dagelijkse natriuminname <5g; een eiwitrijk dieet verhoogde de glomerulaire hyperperfusie, hoge filtratie en pleitte daarom voor het principe van een hoogwaardig eiwitarm dieet. Eiwitinname moet een hoge biologische waarde hebben van dierlijk eiwit, vroege eiwitinname moet worden beperkt tot 1g/(kg•d) 6.2 Onderzoeksproducten Huangkui-capsule: geproduceerd door SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 0,5g×30 capsules/doos Placebo die Huangkui-capsule simuleert: geproduceerd door SZYY Group Pharmaceutical Limited, 0,5 g × 30 capsules/doos Irbesartan-tabletten: geproduceerd door Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd., 150 mg × 7 capsules/doos Placebo die Irbesartan-tabletten simuleert: geproduceerd door SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 150 mg × 7 capsules/doos 6.3 Proefproces 6.3.1 Behandeling voor observatieperiode De proefpersonen die aan de inclusiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd in drie groepen in een verhouding van 1:1:1.

   Testgroep: Placebo-medicijn dat Irbesartan-tabletten 150 mg / qd simuleert, orale dosis; Huangkui-capsule 2,5 g/tid, orale dosis.

   Controlegroep: irbesartan-tabletten 150 mg /qd, orale dosis; Placebo-medicijn dat Huangkui-capsule 2,5 g / tid simuleert, orale dosis.

   Gecombineerde behandelingsgroep: irbesartan-tabletten 150 mg /qd, orale dosis; Huangkui-capsule 2,5 g/tid, orale dosis.

   6.3.2 behandelingsperiode De observatieperiode van de behandeling is 24 weken, follow-up punten: week 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24.

   6.4 Gelijktijdige medicatie Gebruik tijdens de invoerperiode en tijdens de behandeling geen andere RAS-blokkers (ARB of ACEI) dan het onderzoeksproduct irbesartan en kaliumsparende diuretica, calciumdobesilaat, aldehydehoudend zetmeel of andere Chinese medicijnen die de proteïnurie.

   Als er vóór de proef andere medicijnen zijn gebruikt, kunnen de proefpersonen deze blijven gebruiken. Het gebruik van deze geneesmiddelen moet worden geregistreerd.

   6.5 ACR-detectiemonsters: eenmalige ochtendurine (na 5:00 uur); Urine-creatininedetectiemethode: enzymkinetiek; urinaire albumine-detectiemethode: immuunturbidimetrische methode. 6.6 PCR-detectie Specimens: 24-uurs urine Urinecreatininedetectiemethode: Enzymkinetische methode Urine-eiwitdetectiemethode: kleurstofbindingsmethode PCR = urinair eiwit / creatinine

7. Eindpunt werkzaamheid 7.1 Eindpunt werkzaamheid 7.1.1 Primaire eindpunten ACR-basislijnveranderingen en veranderingen in de frequentie 7.1.2 Secundaire eindpunten （1）24-uurs urinaire eiwitkwantificatie basislijnveranderingen en veranderingen in de snelheid （2）PCR basislijnveranderingen en veranderingssnelheid （3）Glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) basislijnveranderingen （4）Hoge gevoeligheid C - reactief proteïne basislijnwaarden （ 5）TCM-syndromen Werkzaamheidseindpunt Veranderingen en de snelheidsverandering voor en na de behandeling. [Tijdstip: basislijn, behandeling van 12 weken, behandeling van 24 weken]

   7.2 Werkzaamheidseindpunt Evaluatie-eindpunten 7.2.1 Het ACR-veranderingspercentage (zie "Guiding principles of clinical research on the treatment of chronic nefritis with traditional Chinese medicine", versie 2002; The State Administration of Traditional Chinese Medicine in 1987 om het werkzaamheidseindpunt te ontwikkelen van chronische glomerulonefritis standaard) Volledige kwijtschelding: ACR is minder dan 30mg/g; Aanzienlijk effectief: ACR daalde met meer dan 50% vóór behandeling Effectief: ACR daalde met meer dan 30%-50% vóór behandeling Ongeldig: degenen die deze doelen niet bereikten. 7.2.2 Werkzaamheidseindpunt voor TCM-syndroom Veranderingen in waarde en snelheid voor en na behandeling voor en na behandeling [Tijdstip: basislijn, behandeling van 12 weken, behandeling van 24 weken]

8. Eindpunten veiligheidsevaluatie 8.1 Vitale functies, zoals lichaamstemperatuur, hartslag, ademhaling, bloeddruk enzovoort.

   8.2 Bloed, urine routinetest, leverfunctietest (ALB, ALT, AST), nierfunctietest (Bun, SCr, UA, eGFR), elektrocardiogram, bloedkalium, bloedsuiker; Bijwerkingen/bijwerkingen.

9. Statistische methoden Alle statistische berekeningen zijn uitgevoerd met behulp van SAS v9.3 statistische analysesoftware, hypothesetesten worden gebruikt voor bilaterale tests, tenzij anders aangegeven, de algehele vergelijking tussen het testniveau = 0,05.

Statistische analyse omvat: drie groepen proefpersonen ingeschreven nr., drop-out en uitgesloten gevallen, demografische en andere basiskenmerken, therapietrouw, werkzaamheidsanalyse en veiligheidsanalyse.

Voor kwantitatieve gegevens voeren we beschrijvende statistische analyses uit met gevallen, gemiddelden, standaarddeviatie, minimum, mediaan, maximum, bovenste kwartiel (Q1), onderste kwartiel (Q3) en 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI). Vergelijkingen tussen behandelingsgroepen werden uitgevoerd met behulp van een variantieanalyse of een Wilcoxon-rangsomtest. Als rekening wordt gehouden met de invloed van covariaten, wordt een algemeen lineair model (GLM) gebruikt.

Beschrijvende statistische analyse van kwalitatieve gegevens wordt gegeven in termen van het aantal gevallen en hun percentages. Telgegevens werden vergeleken tussen elke behandelingsgroep, met behulp van x2-test, Fisher exacte waarschijnlijkheidsmethode; cijfergegevens in elke behandelingsgroep of tussen groepen voor en na behandelingsvergelijkingsanalyse, Wilcoxon-rangsomtest. Als rekening wordt gehouden met de effecten van het centrum of andere factoren, wordt een CMH x2-test of logistische regressie gebruikt.