Ensayo clínico de la cápsula HuangKui para tratar la enfermedad renal diabética

1. Nombre de los productos en investigación Huangkui cápsula
2. Tema del ensayo A Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, paralelo, controlado y multicéntrico de la cápsula de Huangkui en el tratamiento de la nefropatía diabética tipo II (DKD)

3. Objetivos del ensayo Objetivo principal: evaluar la eficacia de la cápsula HuangKui para el tratamiento de la diabetes tipo II ACR.

   Objetivo secundario: Evaluar la eficacia de la cápsula HuangKui en los cambios de proteína urinaria de 24 horas, reducir la eGFR de aumento de PCR, mejorar el estado microinflamatorio y mejorar la eficacia clínica de la medicina tradicional china.

4. Diseño del ensayo Diseñado como un ensayo clínico multicéntrico, controlado en paralelo, doble ciego, aleatorizado en bloque 4.1 Multicéntrico: se propone que el ensayo se lleve a cabo en el departamento de Nefrología o Endocrinología de nueve hospitales simultáneamente.

   4.2 Aleatorización: uso de un diseño aleatorizado de bloques estratificados. Los números de aleatorización se generaron con el software estadístico SAS.

   4.3 Brazos: Los sujetos del estudio se dividieron en 3 brazos: brazo Huangkui, brazo controlado y brazo de tratamiento combinado.

   4.4 Estimación del número de sujetos

   Este estudio se basó en el indicador principal ACR para calcular el tamaño de la muestra, según el protocolo clínico:

   ①El cambio de ACR de Irbesartán combinado con la cápsula de Huangkui es superior a la monoterapia con Irbesartán.

   ②Los cambios de ACR en el grupo de monoterapia fueron significativamente más bajos que los del grupo de monoterapia con irbesartán Según la experiencia del tratamiento clínico, se encontró que el cambio de ACR fue de aproximadamente 12,85 mg/g antes del tratamiento con irbesartan combinado con el grupo de cápsulas de Huangkui y 6,50 mg/g antes y después del tratamiento con el grupo Irbesartan, y α = 0,05 (bilateral (1-β) = 80 %, la desviación estándar del valor de cambio antes y después del tratamiento ACR con irbesartan combinado con el grupo de cápsulas Huangkui fue 17,18, Comprobar la fórmula de cálculo del tamaño de la muestra El número de muestras en cada grupo se calculó como n grupo de medicina occidental = n grupo de tratamiento combinado = 110 casos.

   Otro grupo basado en la experiencia del tratamiento clínico para tomar la desviación estándar de 17,18, tomar α = 0,025 (prueba unilateral), β = 0,2, es decir, el grado de control (1-β) = 80% del caso, el no -Valor límite inferior de 6,50 mg/g, según la fórmula de cálculo del tamaño de muestra de prueba no inferior. El número de muestras en cada grupo se calculó como n grupo de medicina occidental = n grupo de tratamiento tradicional chino = 110 casos. Según el programa requisitos, los tres grupos fueron diseñados para ser 1: 1: 1, teniendo en cuenta el método de blanding y una tasa de rechazo del 20%. finalmente un total de 414 casos incluidos en el caso, cada grupo de 138 casos.

   4.5 Cegamiento: doble ciego. El cegamiento será realizado por estadísticos como dos niveles de cegamiento. Nivel 1 Cegamiento: cegamiento de los productos en investigación. Los productos en investigación y los productos comparativos usan empaques unificados; cegamiento de nivel 2: el cegamiento de la caja de embalaje de los productos en investigación.

5. Criterios diagnósticos La etiología de la nefropatía diabética es el daño renal, denominado ND en el pasado (nefropatía diabética). Pero en 2007, la Fundación Estadounidense para la Enfermedad Renal (NKF) desarrolló las pautas para la calidad de vida de la enfermedad renal (NKF/KDOQI). Las pautas recomiendan DKD (enfermedad renal diabética) en lugar de DN. En 2014, la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y la NKF llegaron a un consenso de que la DKD se refería a la enfermedad renal crónica causada por la diabetes, incluida la tasa de filtración glomerular (TFG), que es inferior a 60 ml.min-1.1.73m-2 o La relación Proteína blanca/creatinina (ACR) en orina es superior a 30 mg/g durante más de 3 meses, asociada a retinopatía diabética.

   Al momento de tener el diagnóstico, si ocurriera alguna de las siguientes circunstancias, debemos considerar que su ERC es causada por (1) no retinopatía diabética; (2) GFR más bajo o disminuido rápidamente; (3) un fuerte aumento de la proteinuria o síndrome nefrótico; (4) hipertensión refractaria; (5) actividad del sedimento urinario; (6) síntomas o signos de otras enfermedades sistémicas; (7) la tasa de filtración glomerular disminuyó en más del 30% dentro de los 2 a 3 meses posteriores al inicio del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI) o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARB).

   5.2 Tabla de síntomas/signos de la MTC Dosis diagnóstica Se refiere a las "Directrices de investigación clínica de nuevos medicamentos de la medicina tradicional china" (versión de 2002), publicadas por China Medical Science and Technology Press

6. Opciones de tratamiento 6.1 Tratamiento básico 6.1.1 Antihipertensivos Podemos elegir fármacos antihipertensivos Monoterapia o combinados controlando la presión arterial esperar IECA y ARB, controlar la presión arterial en 160/90mmHg los siguientes 6.1.2 Antihipoglucemiantes Podemos utilizar hipoglucemiantes orales o insulina para los hipoglucemiantes, de forma que la hemoglobina glicosilada sea ≤ 8,5%.

   6.1.3 Antihipolipidemiantes Podemos optar por utilizar hipolipemiantes estatinas o fibratos. 6.1.4 Control de la dieta Los pacientes con edema deben limitar la sal y el agua, la ingesta diaria de sodio <5 g; dieta alta en proteínas aumentó la hiperperfusión glomerular, alta filtración, y por lo tanto abogó por el principio de la dieta baja en proteínas de alta calidad. La ingesta de proteínas debe ser de alto valor biológico a base de proteínas animales, la ingesta temprana de proteínas debe limitarse a 1 g/（kg•d） 6.2 Productos en investigación Cápsula de Huangkui: producida por SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 0,5 g × 30 cápsulas/caja Placebo que simula la cápsula de Huangkui: producido por SZYY Group Pharmaceutical Limited, 0,5 g × 30 cápsulas/caja Tabletas de irbesartán: producido por Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd., 150 mg × 7 cápsulas/caja Placebo que simula las tabletas de irbesartán: producido por SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 150 mg × 7 cápsulas/caja 6.3 Proceso del ensayo 6.3.1 Tratamiento durante el período de observación Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión se distribuirán aleatoriamente en tres grupos en una proporción de 1:1:1.

   Grupo de prueba: Medicamento placebo que simula tabletas de Irbesartán 150 mg /qd, dosis oral; Huangkui Capsule 2,5 g/tid, dosis oral.

   Grupo de control: comprimidos de irbesartán 150 mg/qd, dosis oral; Medicamento placebo que simula la cápsula de Huangkui 2,5 g/tid, dosis oral.

   Grupo de tratamiento combinado: comprimidos de irbesartán 150 mg/qd, dosis oral; Huangkui Capsule 2,5 g/tid, dosis oral.

   6.3.2 período de tratamiento El período de observación del tratamiento es de 24 semanas, puntos de seguimiento: semana 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24.

   6.4 Medicamentos concomitantes Durante el período de importación y durante todo el tratamiento, no utilice bloqueadores del SRA (ARB o IECA) distintos del producto en investigación irbesartan y diuréticos ahorradores de potasio, dobesilato de calcio, almidón que contenga aldehídos u otros medicamentos chinos que puedan reducir proteinuria.

   Si se han usado otros medicamentos antes del ensayo, los sujetos pueden continuar usándolos. Se debe registrar el uso de estos medicamentos.

   6.5 Detección ACR Especímenes: orina de la mañana una sola vez (después de las 5:00); Método de detección de creatinina urinaria: cinética enzimática; método de detección de albúmina urinaria: método inmunoturbidimétrico. 6.6 Detección por PCR Muestras: orina de 24 horas Método de detección de creatinina en orina: método cinético enzimático Método de detección de proteínas en orina: método de unión de tinte PCR = proteína urinaria/creatinina

7. Punto final de eficacia 7.1 Punto final de eficacia 7.1.1 Puntos finales primarios Cambios en la línea de base ACR y cambios en la tasa 7.1.2 Criterios de valoración secundarios （1）Cambios de referencia de la cuantificación de proteína urinaria de 24 horas y cambios en la tasa （2）Cambios de referencia de PCR y tasa de cambio （3）Cambios de referencia de la tasa de filtración glomerular (eGFR) （4）Valores de referencia de proteína C reactiva de alta sensibilidad （ 5）Síndromes de la MTC Cambios en el criterio de valoración de la eficacia y cambio en la tasa antes y después del tratamiento. [Punto temporal: línea base, tratamiento de 12 semanas, tratamiento de 24 semanas]

   7.2 Punto final de eficacia Puntos finales de evaluación 7.2.1 La tasa de cambio de ACR (consulte "Principios rectores de la investigación clínica sobre el tratamiento de la nefritis crónica con medicina tradicional china", versión de 2002; La Administración Estatal de Medicina Tradicional China en 1987 para desarrollar el punto final de Eficacia estándar de glomerulonefritis crónica) Remisión completa: ACR es inferior a 30 mg/g; Marcadamente efectivo: ACR disminuyó más del 50 % antes del tratamiento Efectivo: ACR disminuyó más del 30 %-50 % antes del tratamiento Inválido: aquellos que no alcanzaron estos objetivos. 7.2.2 Criterio de valoración de la eficacia para el síndrome de la MTC Cambios en el valor y la tasa antes y después del tratamiento antes y después del tratamiento [Punto temporal: línea base, tratamiento de 12 semanas, tratamiento de 24 semanas]

8. Criterios de valoración de la evaluación de seguridad 8.1 Signos vitales, como la temperatura corporal, el pulso, la respiración, la presión arterial, etc.

   8.2 Análisis de rutina de sangre y orina, análisis de función hepática (ALB, ALT, AST), análisis de función renal (Bun, SCr, UA, eGFR), electrocardiograma, potasio en sangre, azúcar en sangre; Eventos adversos/reacciones adversas.

9. Métodos estadísticos Todos los cálculos estadísticos se llevaron a cabo utilizando el software de análisis estadístico SAS v9.3, las pruebas de hipótesis se utilizan pruebas bilaterales, a menos que se especifique lo contrario, la comparación general entre el nivel de prueba = 0,05.

El análisis estadístico incluye: tres grupos de sujetos inscritos, número de casos excluidos y de abandono, características demográficas y otras características iniciales, cumplimiento, análisis de eficacia y análisis de seguridad.

Para datos cuantitativos, realizamos análisis estadísticos descriptivos con casos, promedios, desviación estándar, mínimo, mediana, máximo, cuartil superior (Q1), cuartil inferior (Q3) e intervalo de confianza del 95 % (IC del 95 %). Las comparaciones entre los grupos de tratamiento se realizaron mediante un análisis de varianza o una prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Si se tiene en cuenta la influencia de las covariables, se utiliza un modelo lineal general (GLM).

El análisis estadístico descriptivo de los datos cualitativos se da en términos del número de casos y sus porcentajes. Los datos de conteo se compararon entre cada grupo de tratamiento, utilizando la prueba x2, el método de probabilidad exacta de Fisher; datos de calificación en cada grupo de tratamiento o entre grupos antes y después del análisis de comparación de tratamientos, prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Si se tienen en cuenta los efectos del centro u otros factores, se utiliza una prueba CMH x2 o una regresión logística.