Klinisk prövning av HuangKui-kapsel för att behandla diabetisk njursjukdom

1. Namn på Investigational Products Huangkui kapsel
2. Försöksämne En randomiserad, dubbelblind, parallell, kontrollerad, multicenter klinisk prövning av Huangkui-kapsel vid behandling av typ II-diabetisk nefropati (DKD)

3. Försökets mål Primärt mål: Att utvärdera HuangKui kapseleffektivitet för behandling av typ II diabetes ACR.

   Sekundärt mål: Att utvärdera effektiviteten av HuangKui kapsel på 24-timmars urinproteinförändringar, minska PCR-ökning eGFR, förbättra mikroinflammatoriskt tillstånd och förbättra den kliniska effekten av traditionell kinesisk medicin.

4. Försöksdesign Designad som en blockad randomiserad, dubbelblind, parallellkontrollerad, multicenter klinisk tria 4.1 Multicenter: Försöket föreslås genomföras på avdelningen för nefrologi eller endokrinologi vid nio sjukhus samtidigt.

   4.2 Randomisering: Använder stratifierad blocksrandomiserad design. Randomiseringstalen genererades med SAS statistisk programvara.

   4.3 Armar: Försökspersonerna delades in i 3 armar: Huangkui-arm, kontrollerad arm och kombinerad behandlingsarm.

   4.4 Uppskattning av ämnesnummer

   Denna studie baserades på huvudindikatorn ACR för att beräkna provstorleken, enligt det kliniska protokollet:

   ①Ändringen av ACR för Irbesartan i kombination med Huangkui kapsel är överlägsen än Irbesartan monoterapi.

   ②Förändringarna av ACR i monoterapigruppen var signifikant lägre än de i irbesartan monoterapigruppen. Enligt erfarenheten från klinisk behandling fann man att förändringen av ACR var cirka 12,85 mg/g före behandling med Irbesartan i kombination med Huangkui kapselgruppen och 6,50 mg/g före och efter behandling med Irbesartan-gruppen, och α = 0,05 (bilateral (1-β) = 80 %, standardavvikelsen för förändringsvärdet före och efter ACR-behandling med irbesartan i kombination med Huangkui-kapselgruppen var 17,18, kontroll formeln för beräkning av provstorlek Antalet prover i varje grupp beräknades som n västerländsk medicingrupp = n kombinerad behandlingsgrupp = 110 fall.

   En annan grupp baserad på klinisk behandlingserfarenhet för att ta standardavvikelsen på 17,18, ta α = 0,025 (ensidigt test), β = 0,2, det vill säga graden av kontroll (1-β) = 80% av fallet, den icke -sämre gränsvärde på 6,50 mg/g, enligt den icke-sämre beräkningsformeln för provstorleken, antalet prover i varje grupp beräknades som n västerländsk medicingrupp = n traditionell kinesisk behandlingsgrupp = 110 fall. Enligt programmet kraven utformades de tre grupperna för att vara 1:1:1, med hänsyn tagen till blandningsmetoden och 20 % avvisningsgrad. slutligen ingick totalt 414 ärenden i ärendet, vardera grupp om 138 ärenden.

   4.5 Blindning: dubbelblindning. Blindning kommer att utföras av statistiker som två nivåer av blindning. Nivå 1 Blindning: blindning av undersökningsprodukterna. Undersökningsprodukterna och jämförande produkterna använder enhetliga förpackningar; nivå 2-blindning: blindning av förpackningskartongen för undersökningsprodukter.

5. Diagnostiska kriterier Etiologin för diabetisk nefropati är njurskada, hänvisad till DN tidigare (diabetisk nefropati). Men 2007 utvecklade American Foundation for Kidney Disease (NKF) riktlinjer för livskvaliteten för njursjukdom (NKF/KDOQI). Riktlinjerna rekommenderar att DKD (diabetisk njursjukdom) istället för DN. Under 2014 nådde American Diabetes Association (ADA) och NKF enighet om att DKD hänvisade till den kroniska njursjukdomen orsakad av diabetes, inklusive glomerulär filtrationshastighet (GFR) som är mindre än 60ml.min-1.1.73m-2 eller urinvitt Protein/kreatininförhållande (ACR) är högre än 30 mg/g i mer än 3 månader, associerat med diabetisk retinopati.

   Under diagnosen, om en av följande omständigheter inträffade, bör vi överväga att dess CKD orsakas av (1) ingen diabetisk retinopati; (2) GFR minskade eller minskade snabbt; (3) en kraftig ökning av proteinuri eller nefrotiskt syndrom; (4) refraktär hypertoni; (5) urinsedimentaktivitet; (6) symtom eller tecken på andra systemiska sjukdomar; (7) glomerulär filtrationshastighet minskade med mer än 30 % inom 2-3 månader efter påbörjad behandling med angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) eller angiotensin II-receptorantagonister (ARB).

   5.2 Tabell över TCM-symtom/tecken Diagnostisk dosering Det hänvisas till "Clinical research guidelines of new drug of Traditional Chinese Medicine" (2002 version), som publicerades av China Medical Science andTechnology Press

6. Behandlingsalternativ 6.1 Grundbehandling 6.1.1 Antihypotensiva Vi kan välja antihypertensiva läkemedel Monoterapi eller kombinerad blodtryckskontroll förväntar ACEI och ARB, kontrollera blodtrycket i 160 / 90mmHg följande 6.1.2 Antihypoglykemiska Vi kan använda orala hypoglykemiska medel eller insulin för hypoglykemiska, så att glykosylerat hemoglobin ≤ 8,5%.

   6.1.3 Anti-hypolipidemi Vi kan välja att använda statiner eller fibrater lipidsänkande läkemedel. 6.1.4 Dietkontroll Patienter med ödem bör begränsa salt och vatten, dagligt natriumintag <5g; hög proteindiet ökade glomerulär hyperperfusion, hög filtrering, och förespråkade därför principen om högkvalitativ lågproteindiet. Proteinintaget bör vara ett högt biologiskt värde av animaliskt proteinbaserat, tidigt proteinintag bör begränsas till 1g/（kg•d） 6.2 Undersökningsprodukter Huangkui Capsule: tillverkad av SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 0,5g×30 kapslar/förpackning Placebo som simulerar Huangkui-kapsel: producerad av SZYY Group Pharmaceutical Limited, 0,5 g×30 kapslar/kartong Irbesartan-tabletter: producerat av Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd., 150mg×7 kapslar/kartong Placebo som simulerar Irbesartan-tabletter: producerat av SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 150mg×7 kapslar/kartong 6.3 Försöksprocess 6.3.1 Behandling under observationsperiod De försökspersoner som uppfyller inklusionskriterierna kommer att randomiseras i tre grupper i ett förhållande på 1:1:1.

   Testgrupp: Placeboläkemedel som simulerar Irbesartan tabletter 150mg/qd, oral dos; Huangkui Kapsel 2,5g/tid, oral dos.

   Kontrollgrupp: irbesartan tabletter 150mg/qd, oral dos; Placeboläkemedel som simulerar Huangkui kapsel 2,5g/tid, oral dos.

   Kombinerad behandlingsgrupp: irbesartan tabletter 150mg/qd, oral dos; Huangkui Kapsel 2,5g/tid, oral dos.

   6.3.2 behandlingsperiod Behandlingens observationsperiod är 24 veckor, uppföljningspunkter: Vecka 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24.

   6.4 Samtidig medicinering Under importperioden och under hela behandlingen, använd inte RAS-blockerarna (ARB eller ACEI) annat än prövningsprodukten irbesartan och kaliumsparande diuretika, kalciumdobesilat, aldehydhaltig stärkelse eller annan kinesisk medicin som kan minska proteinuri.

   Om andra läkemedel har använts före prövningen kan försökspersonerna fortsätta att använda dem. Användningen av dessa läkemedel bör registreras.

   6.5 ACR-detektionsprover: engångsurin på morgonen (efter 5:00); Urinkreatinindetekteringsmetod: enzymkinetik; urinalbumin detektionsmetod: immunturbidimetrisk metod. 6.6 PCR-detektion Prover: 24 timmars urin Urinkreatinin-detektionsmetod: Enzymkinetisk metod Urinproteindetektionsmetod: färgämnesbindningsmetod PCR = urinprotein/kreatinin

7. Effektivitetsmått 7.1 Effektivitetsmått 7.1.1 Primära effektmått ACR baslinjeförändringar och förändringar i hastigheten 7.1.2 Sekundära effektmått （1）24-timmars kvantifiering av urinprotein i baslinjeförändringar och förändringar i frekvensen （2）PCR-baslinjeförändringar och ändringshastighet （3）Glomerulär filtrationshastighet (eGFR)baslinjeförändringar （4）Högt känslighetsvärde C - reaktivt proteinbaslinje 5）TCM-syndrom Effektendpunkt Förändringar och hastighetsförändringar före och efter behandling. [Tidpunkt: baslinje, 12 veckors behandling, 24 veckors behandling]

   7.2 Effektmått Utvärdering endpoints 7.2.1 ACR-förändringshastigheten (se "Vägledande principer för klinisk forskning om behandling av kronisk nefrit med traditionell kinesisk medicin", version 2002; Statens administration för traditionell kinesisk medicin 1987 för att utveckla effektmåttet av kronisk glomerulonefrit standard ) Fullständig remission: ACR är mindre än 30 mg/g; Utmärkt effektiv: ACR minskade mer än 50 % före behandling Effektiv: ACR minskade med mer än 30 %-50 % före behandling Ogiltig: de som inte uppfyllde dessa mål. 7.2.2 Effektivitetsmått för TCM-syndrom Förändringar i värde och hastighet före och efter behandling före och efter behandling [Tidpunkt: baslinje, 12 veckors behandling, 24 veckors behandling]

8. Säkerhetsutvärdering endpoints 8.1 Vitala tecken, såsom kroppstemperatur, puls, andning, blodtryck och så vidare.

   8.2 Blod, urin rutintest, leverfunktionstest (ALB、ALT、AST), njurfunktionstest (Bun、SCr, UA、eGFR), elektrokardiogram, blodkalium, blodsocker; Biverkningar/biverkningar.

9. Statistiska metoder Alla statistiska beräkningar utfördes med hjälp av SAS v9.3 statistisk analysmjukvara, hypotestestning används bilateralt test, om inte annat anges, den totala jämförelsen mellan testnivån = 0,05.

Statistisk analys inkluderar: Tre grupper av försökspersoner inskrivna nr., fall ut och uteslutna fall, demografiska och andra baslinjeegenskaper, efterlevnad, effektivitetsanalys och säkerhetsanalys.

För kvantitativ data genomför vi deskriptiv statistisk analys med fall, medelvärden, standardavvikelse, minimum, median, maximum, övre kvartil (Q1), nedre kvartil (Q3) och 95% konfidensintervall (95% KI). Jämförelser mellan behandlingsgrupper utfördes med användning av antingen en variansanalys eller ett Wilcoxon ranksummetest. Om påverkan av kovariater beaktas används en generell linjär modell (GLM).

Beskrivande statistisk analys av kvalitativa data ges i termer av antalet fall och deras procentsatser. Räknedata jämfördes mellan varje behandlingsgrupp, med x2-test, Fishers exakta sannolikhetsmetod; betygsdata i varje behandlingsgrupp eller mellan grupper före och efter behandlingsjämförelseanalys, Wilcoxon ranksummetest. Om effekterna av centret eller andra faktorer beaktas används ett CMH x2-test eller logistisk regression.