Klinische Studie mit der HuangKui-Kapsel zur Behandlung von diabetischer Nierenerkrankung

1. Name der Untersuchungsprodukte Huangkui-Kapsel
2. Studienthema A Randomisierte, doppelblinde, parallele, kontrollierte, multizentrische klinische Studie mit der Huangkui-Kapsel zur Behandlung der diabetischen Nephropathie vom Typ II (DKD)

3. Studienziele Primäres Ziel: Bewertung der Wirksamkeit der HuangKui-Kapsel zur Behandlung von Typ-II-Diabetes ACR.

   Sekundäres Ziel: Bewertung der Wirksamkeit der HuangKui-Kapsel auf 24-Stunden-Proteinveränderungen im Urin, Verringerung der PCR-Erhöhung der eGFR, Verbesserung des mikroinflammatorischen Zustands und Verbesserung der klinischen Wirksamkeit der traditionellen chinesischen Medizin.

4. Studiendesign Konzipiert als blockrandomisierte, doppelblinde, parallel kontrollierte, multizentrische klinische Studie 4.1 Multizentrisch: Die Studie soll gleichzeitig in den Abteilungen für Nephrologie oder Endokrinologie von neun Krankenhäusern durchgeführt werden.

   4.2 Randomisierung: Unter Verwendung eines randomisierten Designs mit geschichteten Blöcken. Die Randomisierungszahlen wurden mit der Statistiksoftware SAS generiert.

   4.3 Arme: Die Studienteilnehmer wurden in 3 Arme eingeteilt: Huangkui-Arm, kontrollierter Arm und kombinierter Behandlungsarm.

   4.4 Schätzung der Probandenzahlen

   Diese Studie basierte auf dem Hauptindikator ACR zur Berechnung der Stichprobengröße gemäß dem klinischen Protokoll:

   ①Die ACR-Änderung von Irbesartan in Kombination mit der Huangkui-Kapsel ist der Irbesartan-Monotherapie überlegen.

   ②Die ACR-Änderungen in der Monotherapie-Gruppe waren signifikant geringer als in der Irbesartan-Monotherapie-Gruppe. Gemäß der Erfahrung mit der klinischen Behandlung wurde festgestellt, dass die ACR-Änderung vor der Behandlung mit Irbesartan in Kombination mit Huangkui-Kapselgruppe etwa 12,85 mg/g betrug 6,50 mg/g vor und nach der Behandlung mit der Irbesartan-Gruppe und α = 0,05 (bilateral (1-β) = 80 %, die Standardabweichung des Änderungswerts vor und nach der ACR-Behandlung mit Irbesartan kombiniert mit der Huangkui-Kapselgruppe betrug 17,18, Check Formel zur Berechnung der Stichprobengröße Die Anzahl der Stichproben in jeder Gruppe wurde wie folgt berechnet: n Gruppe mit westlicher Medizin = n kombinierte Behandlungsgruppe = 110 Fälle.

   Eine andere Gruppe, die auf der klinischen Behandlungserfahrung basiert, um die Standardabweichung von 17,18 zu nehmen, nimmt α = 0,025 (einseitiger Test), β = 0,2, das heißt, der Grad der Kontrolle (1-β) = 80% des Falles, der nicht - unterer Grenzwert von 6,50 mg / g, gemäß der Berechnungsformel für die nicht unterlegene Testprobengröße. Die Anzahl der Proben in jeder Gruppe wurde als n westliche Medizingruppe = n chinesische traditionelle Behandlungsgruppe = 110 Fälle berechnet. Gemäß dem Programm Anforderungen wurden die drei Gruppen 1: 1: 1 unter Berücksichtigung der Blanding-Methode und 20% Ablehnungsquote ausgelegt. schließlich insgesamt 414 Fälle in den Fall eingeschlossen, jede Gruppe von 138 Fällen.

   4.5 Verblindung: Doppelverblindung. Die Verblindung wird von Statistikern in zwei Stufen der Verblindung durchgeführt. Stufe 1 Verblindung: Verblindung der Prüfpräparate. Die Prüfprodukte und Vergleichsprodukte verwenden einheitliche Verpackungen; Stufe 2 Verblindung: die Verblindung der Verpackungsschachtel von Prüfpräparaten.

5. Diagnostische Kriterien Die Ätiologie der diabetischen Nephropathie ist eine Nierenschädigung, früher DN genannt (diabetische Nephropathie). Aber im Jahr 2007 entwickelte die American Foundation for Kidney Disease (NKF) Leitlinien für die Lebensqualität bei Nierenerkrankungen (NKF / KDOQI). Die Leitlinien empfehlen DKD (diabetische Nierenerkrankung) anstelle von DN. Im Jahr 2014 erzielten die American Diabetes Association (ADA) und NKF einen Konsens, dass sich DKD auf die durch Diabetes verursachte chronische Nierenerkrankung bezog, einschließlich der glomerulären Filtrationsrate (GFR), die weniger als 60 ml.min-1,1,73 m-2 beträgt oder Urin weiß Protein / Kreatinin-Verhältnis (ACR) ist höher als 30 mg / g für mehr als 3 Monate, verbunden mit diabetischer Retinopathie.

   Wenn während der Diagnose einer der folgenden Umstände eintritt, sollten wir berücksichtigen, dass seine CNE verursacht wird durch (1) keine diabetische Retinopathie; (2) GFR niedriger oder schnell verringert; (3) ein starker Anstieg der Proteinurie oder des nephrotischen Syndroms; (4) refraktärer Bluthochdruck; (5) Harnsedimentaktivität; (6) Symptome oder Anzeichen anderer systemischer Erkrankungen; (7) Die glomeruläre Filtrationsrate nahm innerhalb von 2-3 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEI) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARB) um mehr als 30 % ab.

   5.2 Tabelle der TCM-Symptome/Anzeichen Diagnostische Dosierung Es wird auf die „Klinischen Forschungsrichtlinien für neue Arzneimittel der Traditionellen Chinesischen Medizin“ (Version 2002) verwiesen, die von China Medical Science and Technology Press veröffentlicht wurden

6. Behandlungsmöglichkeiten 6.1 Grundbehandlung 6.1.1 Antihypotensiv Wir können Antihypertensiva wählen Monotherapie oder kombinierte Kontrolle des Blutdrucks erwarten ACEI und ARB, Kontrolle des Blutdrucks in 160 / 90 mmHg die folgenden 6.1.2 Anti-Hypoglykämie Wir können orale Antidiabetika oder Insulin für Hypoglykämie verwenden, sodass das glykosylierte Hämoglobin ≤ 8,5 % beträgt.

   6.1.3 Anti-Hypolipidämie Wir können wählen, ob wir Statine oder Fibrate lipidsenkende Medikamente verwenden. 6.1.4 Diätkontrolle Patienten mit Ödemen sollten die Salz- und Wasseraufnahme einschränken, die tägliche Natriumaufnahme <5 g; High-Protein-Diät erhöhte glomeruläre Hyperperfusion, hohe Filtration und befürwortete daher das Prinzip der hochwertigen Low-Protein-Diät. Die Proteinaufnahme sollte einen hohen biologischen Wert von tierischem Protein haben, die frühe Proteinaufnahme sollte auf 1 g/（kg•d） begrenzt werden Placebo, das die Huangkui-Kapsel simuliert: hergestellt von SZYY Group Pharmaceutical Limited, 0,5 g × 30 Kapseln/Karton Irbesartan-Tabletten: hergestellt von Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd., 150 mg × 7 Kapseln/Karton Placebo, das Irbesartan-Tabletten simuliert: hergestellt von SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 150 mg × 7 Kapseln/Schachtel 6.3 Studienablauf 6.3.1 Behandlung während des Beobachtungszeitraums Die Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden im Verhältnis 1:1:1 in drei Gruppen randomisiert.

   Testgruppe: Placebo-Medikament, das Irbesartan-Tabletten simuliert 150 mg/qd, orale Dosis; Huangkui-Kapsel 2,5 g/tid, orale Dosis.

   Kontrollgruppe: Irbesartan-Tabletten 150 mg/qd, orale Dosis; Placebo-Medikament, das Huangkui-Kapsel simuliert 2,5 g/tid, orale Dosis.

   Kombinierte Behandlungsgruppe: Irbesartan-Tabletten 150 mg/qd, orale Dosis; Huangkui-Kapsel 2,5 g/tid, orale Dosis.

   6.3.2 Behandlungsdauer Behandlungsbeobachtungszeitraum beträgt 24 Wochen, Nachbeobachtungszeitpunkte: Woche 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24.

   6.4 Begleitmedikationen Verwenden Sie während des Importzeitraums und während der gesamten Behandlung keine anderen RAS-Blocker (ARB oder ACEI) als das Prüfpräparat Irbesartan und kaliumsparende Diuretika, Calciumdobesilat, Aldehyd-haltige Stärke oder andere chinesische Arzneimittel, die reduzieren können Proteinurie.

   Wenn vor der Studie andere Arzneimittel verwendet wurden, können die Probanden diese weiterhin verwenden. Die Anwendung dieser Arzneimittel sollte aufgezeichnet werden.

   6.5 ACR-Nachweis Proben: einmaliger Morgenurin (nach 5:00); Nachweisverfahren für Kreatinin im Urin: Enzymkinetik; Nachweisverfahren für Albumin im Urin: turbidimetrisches Immunverfahren. 6.6 PCR-Nachweis Proben: 24h-Urin Kreatinin-Nachweismethode im Urin: Enzymkinetische Methode Protein-Nachweismethode im Urin: Farbstoffbindungsmethode PCR = Protein im Urin / Kreatinin

7. Wirksamkeitsendpunkt 7.1 Wirksamkeitsendpunkt 7.1.1 Primäre Endpunkte ACR-Baseline-Änderungen und Änderungen der Frequenz 7.1.2 Sekundäre Endpunkte （1） 24-Stunden-Urin-Proteinquantifizierungsgrundlinienänderungen und Änderungen in der Rate （2）PCR-Grundlinienänderungen und -änderungsrate （3）Glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) Grundlinienänderungen （4）Hochempfindliche C – reaktive Protein-Grundlinienwerte （ 5）TCM-Syndrome Wirksamkeitsendpunkt Änderungen und die Änderungsrate vor und nach der Behandlung. [Zeitpunkt: Baseline, 12-wöchige Behandlung, 24-wöchige Behandlung]

   7.2 Wirksamkeitsendpunkt Bewertungsendpunkte 7.2.1 Die ACR-Änderungsrate (siehe „Leitlinien der klinischen Forschung zur Behandlung chronischer Nephritis mit traditioneller chinesischer Medizin“, Version 2002; die staatliche Verwaltung für traditionelle chinesische Medizin hat 1987 den Wirksamkeitsendpunkt entwickelt Standard für chronische Glomerulonephritis ) Vollständige Remission: ACR beträgt weniger als 30 mg/g; Deutlich wirksam: ACR sank vor der Behandlung um mehr als 50 %. Effektiv: ACR verringerte sich um mehr als 30 % bis 50 % vor der Behandlung. Ungültig: diejenigen, die diese Ziele nicht erreichten. 7.2.2 Wirksamkeitsendpunkt für das TCM-Syndrom Wert- und Häufigkeitsänderungen vor und nach der Behandlung vor und nach der Behandlung [Zeitpunkt: Baseline, 12-wöchige Behandlung, 24-wöchige Behandlung]

8. Endpunkte der Sicherheitsbewertung 8.1 Vitalparameter wie Körpertemperatur, Puls, Atmung, Blutdruck usw.

   8.2 Blut, Urin-Routinetest, Leberfunktionstest (ALB, ALT, AST), Nierenfunktionstest (Bun, SCr, UA, eGFR), Elektrokardiogramm, Blutkalium, Blutzucker; Nebenwirkungen/Nebenwirkungen.

9. Statistische Methoden Alle statistischen Berechnungen wurden unter Verwendung der statistischen Analysesoftware SAS v9.3 durchgeführt, Hypothesentests werden als bilateraler Test verwendet, sofern nicht anders angegeben, der Gesamtvergleich zwischen dem Testniveau = 0,05.

Die statistische Analyse umfasst: Drei Gruppen von eingeschriebenen Probanden Nr., Drop-out- und ausgeschlossene Fälle, demografische und andere Ausgangsmerkmale, Compliance, Wirksamkeitsanalyse und Sicherheitsanalyse.

Für quantitative Daten führen wir eine deskriptive statistische Analyse mit Fällen, Mittelwerten, Standardabweichung, Minimum, Median, Maximum, oberem Quartil (Q1), unterem Quartil (Q3) und 95 % Konfidenzintervall (95 % KI) durch. Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen wurden entweder unter Verwendung einer Varianzanalyse oder eines Wilcoxon-Rangsummentests durchgeführt. Wird der Einfluss von Kovariaten berücksichtigt, wird ein allgemeines lineares Modell (GLM) verwendet.

Die deskriptive statistische Analyse der qualitativen Daten erfolgt in Bezug auf die Anzahl der Fälle und deren Prozentsätze. Die Zähldaten wurden zwischen jeder Behandlungsgruppe unter Verwendung des x2-Tests, der exakten Wahrscheinlichkeitsmethode nach Fisher verglichen; Graddaten in jeder Behandlungsgruppe oder zwischen den Gruppen vor und nach der Behandlung Vergleichsanalyse, Wilcoxon-Rangsummentest. Wenn die Auswirkungen des Zentrums oder andere Faktoren berücksichtigt werden, wird ein CMH x2-Test oder eine logistische Regression verwendet.