Sapanisertib et metformine dans le traitement des patients atteints de cancers avancés ou métastatiques, récidivants ou réfractaires

Inclusion:

1. Patients masculins ou féminins de 18 ans ou plus.
2. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
3. Patientes qui : sont ménopausées depuis au moins 1 an avant la visite de sélection, OU sont chirurgicalement stériles, OU si elles sont en âge de procréer, acceptent de pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et une méthode supplémentaire efficace (barrière) en même temps , à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours (ou plus, comme l'exige l'étiquetage local [par exemple, USPI, SmPC, etc.] après la dernière dose du médicament à l'étude, ou Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente (l'abstinence périodique [p. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.) DOIT avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant le début du protocole de traitement, sauf hystérectomie ou ménopause antérieure (définie comme 12 mois consécutifs sans activité menstruelle).
4. SUITE DE #3 : Les patientes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant cette étude. Les effets du TAK-228 et de la metformine sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut post-vasectomie), qui : acceptent de pratiquer une contraception barrière hautement efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou acceptent de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient, comme décrit au point 3 ci-dessus. Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 120 jours suivant la réception de la dernière dose du médicament à l'étude.
5. Les patients doivent avoir un diagnostic de malignité avancée ou métastatique réfractaire aux traitements standard, qui ont rechuté après un traitement standard, ou dont les cancers n'ont pas de traitement standard qui induit un taux de RC d'au moins 10 % ou améliore la survie d'au moins trois mois.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et/ou autre statut de performance
7. Fonction organique adéquate, comme spécifié ci-dessous, dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : a) Réserve de moelle osseuse compatible avec : nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L ; numération plaquettaire >/= 100 x 10^9/L ; hémoglobine >/= 9 g/dL sans transfusion dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude ; b) Hépatique : bilirubine totale
8. Capacité à avaler des médicaments oraux.
9. Les patients diabétiques sont autorisés et peuvent suivre un traitement antidiabétique autre que la metformine. Le diabète doit être sous contrôle dans les limites de la normale (HbA1C
10. Les patients doivent avoir au moins 5 demi-vies au-delà du traitement précédent par la metformine et ne pas prendre actuellement de metformine.
11. Les patients doivent être >/= 4 semaines au-delà du traitement précédent de toute chimiothérapie, autre thérapie expérimentale, hormonale, biologique, agents ciblés ou radiothérapie, et doivent avoir récupéré à
12. Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST 1.1. Ces mesures seront effectuées par le groupe Quantitative Imaging Analysis Core (QIAC).

Exclusion:

1. Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
2. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
3. Participation à d'autres essais cliniques, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux non inclus dans cet essai, dans les 5 demi-vies de ces agents expérimentaux avant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai.
4. Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie GI ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption du TAK-228. De plus, les patients avec des stomates entériques sont également exclus.
5. Diabète sucré mal contrôlé défini par une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 7 % ; les patients ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes peuvent être inclus dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis.
6. Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'entrée à l'étude : événement myocardique ischémique, y compris angine de poitrine nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle ; Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris les procédures d'AIT et de revascularisation artérielle ; Nécessité d'une assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire) ; Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme ; Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA); Embolie pulmonaire.
7. Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active significative au moment de l'entrée à l'étude, y compris : hypertension artérielle non contrôlée (c'est-à-dire, pression artérielle systolique> 150 mm Hg, pression artérielle diastolique> 90 mm Hg). L'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant le Jour 1 du Cycle 1 est autorisée. ; Hypertension pulmonaire; Asthme non contrôlé ou saturation en O2 < 90 % par analyse ABG (Arterial Blood Gas) ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant ; Maladie valvulaire importante ; régurgitation grave ou sténose par imagerie indépendante du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire ; Bradycardie médicalement significative (symptomatique) ; Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable ; Allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes).
8. Traitement antérieur avec des inhibiteurs doubles PI3K/mTOR, des inhibiteurs TORC1/2 ou des inhibiteurs TORC1
9. Patients recevant des corticostéroïdes (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs ou de l'hormonothérapie substitutive à faible dose) dans la semaine précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
10. Autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du patient à l'étude.
11. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant leur entrée dans l'étude.
12. Antécédents d'hypersensibilité au TAK-228 ou à la metformine.
13. Les patients qui ont des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude à condition que tous les critères suivants soient remplis : A. Métastases cérébrales qui ont été traitées B. Aucune preuve de progression de la maladie pendant >/= 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude . C. Aucune hémorragie après le traitement D. Arrêt du traitement par la dexaméthasone pendant 4 semaines avant l'administration de la première dose de TAK-228 E. Aucun besoin continu de dexaméthasone ou de médicaments antiépileptiques
14. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
15. Infection à l'antigène de surface de l'hépatite B connue, ou infection active connue ou soupçonnée de l'hépatite C.
16. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau non mélanique ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
17. Utilisation quotidienne ou chronique d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et/ou ayant pris un IPP dans les 7 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.