Сапанисертиб и метформин в лечении пациентов с распространенным или метастатическим рецидивирующим или рефрактерным раком

Включение:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
2. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
3. Пациенты женского пола, которые: находятся в постменопаузе не менее 1 года до визита для скрининга, ИЛИ хирургически бесплодны, ИЛИ если они способны к деторождению, соглашаются применять 1 высокоэффективный метод контрацепции и один дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно , с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка [например, USPI, SmPC и т. д.] после последней дозы исследуемого препарата, или Согласен практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочитаемый и обычный образ жизни пациентки (периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.) ДОЛЖЕН иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 7 дней после начала лечения по протоколу, за исключением предшествующей гистерэктомии или менопаузы (определяемой как отсутствие менструальной активности в течение 12 месяцев подряд).
4. ПРОДОЛЖЕНИЕ ОТ № 3: Пациенты не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования. Влияние ТАК-228 и метформина на развивающийся плод человека неизвестно. Если женщина забеременела или подозревает, что беременна, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. в статусе после вазэктомии), которые: соглашаются применять высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата или соглашаются практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента, как описано в пункте 3 выше. Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
5. Пациенты должны иметь диагноз распространенного или метастатического злокачественного новообразования, рефрактерного к стандартной терапии, у которых возник рецидив после стандартной терапии или у которых нет стандартной терапии рака, которая индуцирует частоту полного ответа не менее 10% или улучшает выживаемость не менее чем на три месяца.
6. Статус работы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) и/или другой статус работы
7. Адекватная функция органов, как указано ниже, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата: а) резерв костного мозга соответствует: абсолютному количеству нейтрофилов (АНК) >/= 1,5 x 10^9/л; количество тромбоцитов >/= 100 x 10^9/л; гемоглобин >/= 9 г/дл без переливания в течение 1 недели до введения исследуемого препарата; б) Печень: общий билирубин
8. Способность проглатывать пероральные препараты.
9. Пациенты с диабетом допускаются и могут получать противодиабетическое лечение, отличное от метформина. Диабет должен находиться под контролем в пределах нормы (HbA1C
10. Пациенты должны быть по крайней мере на 5 периодов полувыведения больше предыдущего лечения метформином и в настоящее время не принимают метформин.
11. Пациенты должны быть >/= 4 недель после предыдущего лечения любой химиотерапией, другой экспериментальной терапией, гормональной, биологической, таргетной или лучевой терапией, и должны восстановиться до
12. Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению по критериям RECIST 1.1. Эти измерения будут проводиться группой количественного анализа изображений (QIAC).

Исключение:

1. Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
2. Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
3. Участие в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, в течение 5 периодов полувыведения этих исследуемых агентов до начала этого исследования и на протяжении всего исследования.
4. Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболеваний ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию TAK-228. Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами.
5. Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 7%; пациенты с транзиторной непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов могут быть включены в это исследование, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
6. История любого из следующего в течение последних 6 месяцев до включения в исследование: ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий; Ишемическое нарушение мозгового кровообращения, включая ТИА и процедуры реваскуляризации артерий; Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезная (неконтролируемая) сердечная аритмия (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию); Размещение кардиостимулятора для контроля ритма; Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Легочная эмболия.
7. Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание на момент включения в исследование, в том числе: неконтролируемое высокое кровяное давление (т. е. систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.). Допускается применение антигипертензивных средств для контроля АГ до 1-го дня цикла 1.; Легочная гипертензия; Неконтролируемая астма или сатурация O2 < 90% по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на воздухе в помещении; Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе; Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия; Наличие в анамнезе аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора; Исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд, или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе, или пируэтная желудочковая тахикардия).
8. Предшествующее лечение двойными ингибиторами PI3K/mTOR, ингибиторами TORC1/2 или ингибиторами TORC1
9. Пациенты, получающие кортикостероиды (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии с низкими дозами) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.
10. Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
11. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 30 дней до включения в исследование.
12. История гиперчувствительности к ТАК-228 или метформину.
13. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих критериев: A. Метастазы в головной мозг, пролеченные B. Отсутствие признаков прогрессирования заболевания в течение >/= 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата . C. Отсутствие кровотечения после лечения D. Прекращение лечения дексаметазоном в течение 4 недель до введения первой дозы ТАК-228 E. Отсутствие постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах
14. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека.
15. Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С.
16. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
17. Ежедневное или постоянное использование ингибитора протонной помпы (ИПП) и/или прием ИПП в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата.