Sapanisertib i metformina w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nawrotowym lub opornym na leczenie

Włączenie:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi.
2. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
3. Pacjentki, które: są po menopauzie co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB są sterylne chirurgicznie, LUB są w wieku rozrodczym, wyrażają zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody , od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej zgodnie z lokalną etykietą [np. USPI, ChPL itp.] po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub Zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowany i zwyczajowy tryb życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.) MUSI mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia zgodnego z protokołem, chyba że wcześniej wykonano histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki).
4. KONTYNUACJA OD #3: Podczas tego badania pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę ani karmić piersią. Wpływ TAK-228 i metforminy na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), którzy: zgodzą się stosować wysoce skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, lub zgodzą się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta, jak opisano w punkcie 3 powyżej. Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
5. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego nowotworu złośliwego opornego na standardowe terapie, u których doszło do nawrotu po standardowej terapii lub u których nowotwory nie mają standardowej terapii, która indukuje wskaźnik CR o co najmniej 10% lub poprawia przeżycie o co najmniej trzy miesiące.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) i/lub inny stan sprawności
7. Odpowiednia czynność narządów, jak określono poniżej, w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: a) Rezerwa szpiku kostnego zgodna z: bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) >/= 1,5 x 10^9/l; liczba płytek krwi >/= 100 x 10^9/l; hemoglobina >/= 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku; b) wątroba: bilirubina całkowita
8. Zdolność do połykania leków doustnych.
9. Pacjenci z cukrzycą są dopuszczeni i mogą być na leczeniu przeciwcukrzycowym innym niż metformina. Cukrzyca musi być pod kontrolą w granicach normy (HbA1C
10. Pacjenci muszą mieć co najmniej 5 okresów półtrwania powyżej wcześniejszego leczenia metforminą i obecnie nie przyjmować metforminy.
11. Pacjenci muszą być >/= 4 tygodnie po wcześniejszej chemioterapii, innej terapii eksperymentalnej, hormonalnej, biologicznej, lekami celowanymi lub radioterapią i muszą powrócić do
12. Pacjenci muszą mieć ocenianą lub mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1. Pomiary te zostaną wykonane przez grupę Quantitative Imaging Analysis Core (QIAC).

Wykluczenie:

1. Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
2. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
3. Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi środkami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 5 okresów półtrwania tych środków przed rozpoczęciem tego badania i przez cały czas trwania tego badania.
4. Manifestacje złego wchłaniania z powodu wcześniejszej operacji przewodu pokarmowego (GI), choroby przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, który może zmienić wchłanianie TAK-228. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi.
5. źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 7%; pacjenci z przemijającą nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów, mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.
6. Wystąpienie któregokolwiek z poniższych stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania: incydent niedokrwienny mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnic; Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym zabiegi TIA i rewaskularyzacji tętnic; Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy); Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu; niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA); Zatorowość płucna.
7. Istotna czynna choroba układu krążenia lub płuc w momencie włączenia do badania, w tym: Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi >150 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mm Hg). Stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed 1. cyklem jest dozwolone; Nadciśnienie płucne; Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie analizy ABG (gazometrii krwi tętniczej) lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu; Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów z interwencją medyczną lub wymianą zastawki w wywiadzie; Istotna medycznie (objawowa) bradykardia; Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca; Wydłużenie początkowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub torsades de pointes w wywiadzie).
8. Wcześniejsze leczenie podwójnymi inhibitorami PI3K/mTOR, inhibitorami TORC1/2 lub inhibitorami TORC1
9. Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy (steroidy dożylne lub doustne, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej małymi dawkami) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
11. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
12. Historia nadwrażliwości na TAK-228 lub metforminę.
13. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały przerzuty do mózgu, kwalifikują się do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów: A. Przerzuty do mózgu, które były leczone B. Brak oznak progresji choroby przez >/= 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku . C. Brak krwotoku po leczeniu D. Odstawienie deksametazonu na 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki TAK-228 E. Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe
14. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
15. Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
16. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
17. Codzienne lub przewlekłe stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmowanie PPI w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.